来源：丁香学术
数据显示，全球有超过 20 亿人口超重或肥胖，其中包括近 4 亿多儿童和青少年。而禁食近年来成了科学界的新宠，被证明可以减肥和延长动物寿命，有许多健康益处。
2022 年 5 月 5 日，美国德克萨斯大学的研究人员在 Science 期刊上发表了一篇题为 Circadian alignment of early onset caloric restriction promotes longevity in male C57BL/6J mice 的研究论文（图 1）。研究人员通过在 4 年内分析了几百只小鼠整个生命周期内进食的时间和数量，表明低热量饮食可以将小鼠寿命延长 10%，低热量饮食且让小鼠仅在夜间进食，可以将其寿命延长 35%，相当于人类只在白天吃饭可以延长寿命[1]。
图 1 相关研究（图源：[1]）
2024 年 6 月 4 日，来自德国癌症研究中心、德国图宾根大学的 Suchira Gallage 等研究人员在 Cell Metabolism（IF：27.7）上在线发表了题为 「A 5:2 intermittent fasting regimen ameliorates NASH and fibrosis and blunts HCC development via hepatic PPARα and PCK1」 的研究论文（图 2）。在这项工作中，研究人员发现间歇性禁食（Intermittent Fasting, IF）5:2（5 天吃饭，2 天禁食）方案可以有效预防非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis, NASH）的发展，并改善 NASH 和肝脏纤维化，并且可能作为肝细胞癌（Non-alcoholic steatohepatitis, HCC）的有效干预及治疗措施。（超链接：丁香学术 20240609 头条）
图 2 相关研究（图源：[2]）
2024 年 7 月 29 日，北京大学第三医院庞艳莉、付卫、张志鹏, 北京大学基础医学院姜长涛及首都医科大学附属北京朝阳医院王广团队在 Cell Metabolism 期刊上在线发表了题为「A microbial metabolite inhibits the HIF-2α-ceramide pathway to mediate the beneficial effects of time-restricted feeding on MASH 」的研究论文（图 3）。该项研究证明限时进食（Time-restricted feeding，TRF）后，肠道中瘤胃球菌 Ruminococcus torques（R. torques）丰度上升，它们通过产生 2-羟基-4-甲基戊酸（HMP）来抑制肠道 HIF-2a-神经酰胺途径，进而改善肝脏炎症和纤维化。R. torques 定植或口服 HMP 补充剂均可改善小鼠代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）模型中的炎症和纤维化[3]。
图 3 相关研究（图源：[3]）
1. 肠道菌群的变化与 TRF 对 MASLD 的益处有关
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）影响了四分之一的人口，对所有社会造成了重大的健康和经济负担。MASLD 涵盖了肝脏的多种表现形式，从脂肪肝到更具攻击性的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）不等，后者的特点是伴有坏死和炎症的纤维化，可进一步发展为肝硬化和肝细胞癌（HCC）。减缓 MASLD 的进展，特别是逆转已存在的 MASH，是临床治疗的重点。鉴于其复杂的病理学和目前缺乏获批的医学干预措施，激进的饮食和生活方式干预仍然是其管理的主要选择，但由于依从性差而受到限制。为了解决这一问题，研究团队召集了 19 名 MASLD 患者，要求他们进行为期 4 周的限时进食（TRF）：每天 10 小时（早上 7 点到下午 5 点之间）进食，其余 14 小时禁食。TRF 干预后，患者们的肝功能得到普遍改善。
图 4 肠道菌群的变化与 TRF 对 MASLD 的益处有关（图源：[3]）
2. R.torques 是 TRF 改善 MASLD 的关键细菌
进一步地，研究团队对 TRF 干预前后的患者粪便样本进行全基因组测序，测序结果表明 TRF 之后患者肠道内瘤胃球菌 R. torques 和梭菌 Clostridium hathewayi 丰度均有明显增加。为了探究哪一微生物在此过程中占据主导地位，研究人员构建了高脂饮食诱导的 MASLD 小鼠模型，发现 10 小时 TRF 可以改善小鼠 ALT 和 AST 水平，同时小鼠的甘油三酯水平下降。进一步分析显示，经过 10 小时限时进食（TRF）后，肠道微生物群中的瘤胃球菌 Ruminococcus torques（R. torques）丰度增加，并且 R. torques 定植可以减少脂肪酸转运、脂质生成相关过程基因的 mRNA 表达，而 C. hathewayi 则不会造成相关变化。同时，即使不执行 TRF，直接提升小鼠肠道内 R. torques 的数量，小鼠肝脏中的脂滴也会明显减少。
图 5 R.torques 是 TRF 改善 MASLD 的关键细菌（图源：[3]）
3. R.torques 中的 HMP 酶可以作为 TRF 的模拟物，解决对禁食方案的不良依从性
机制上，瘤胃球菌 R. torques 产生的代谢产物 2-羟基-4-甲基戊酸（2-hydroxy-4-methylpentanoic acid，HMP）进入肠道后通过抑制肠道中 HIF-2α 介导的转录激活作用，进而减少 HIF-2α 诱导的神经酰胺合成，从而改善 MASLD/MASH。最后，研究团队在高脂饮食小鼠模型中进一步证实， R. torques 定植或连续补充 HMP 对小鼠体重影响不大，但却能减少肝脏中脂滴数量并降低 ALT 和 AST 的水平，以此改善小鼠模型中的炎症和纤维化。基于本项工作，研究团队为 MASLD/MASH 患者提供了潜在的 TRF 和益生菌干预策略，以改进临床中的不良依从性。
总体而言，本项研究通过对患有代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的人类患者和小鼠模型采用 10 小时限时进食（TRF）方案作为干预措施，发现 TRF 通过调节肝脏串扰改善代谢功能障碍相关脂肪性肝病/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 (MASLD/MASH)。机制上，TRF 干预后肠道中 R. torques 显著增加，随之代谢产物 HMP 合成增多，进而抑制 HIF-2α-神经酰胺通路，改善 MASLD/MASH。这项研究为 MASLD/MASH 提供了潜在的饮食/益生菌干预策略。（图 6）
图 6 全文图解（图源：[3]）
通讯作者
庞艳莉，北京大学第三医院博士生导师、研究员，国自然 「优青」、北京市科技进步一等奖（2021 年）获得者，研究方向是菌群免疫与生殖内分泌。主要学术成就：阐明肠道菌群及其小分子代谢物通过调控免疫系统参与多囊卵巢综合征（PCOS）发病，发掘菌源生殖内分泌干预新靶点及干预途径。研究成果发表于 Cell、Nat Med、Nat Commun、Adv Sci 等国际高水平期刊。
姜长涛，北京大学长聘教授、基础医学院副院长，国家杰出青年科学基金获得者、科学探索奖获得者。主要研究方向包括肠道微生态及其代谢产物在代谢性疾病发病中的作用，神经酰胺代谢网络调控的机制。近 5 年在 Cell（2024）、Science（2023）、Nature（2022）、Nature Microbiology（2024）、Nature Cardiovascular Research（2023）、Cell Metabolism（2021a, 2021b, 2019）、Nature Medicine（2019）等国际高水平期刊发表论文二十余篇。
参考文献
[1] Acosta-Rodríguez, V., Rijo-Ferreira, F., Izumo, M., Xu, P., Wight-Carter, M., Green, C. B., & Takahashi, J. S. (2022). Circadian alignment of early onset caloric restriction promotes longevity in male C57BL/6J mice. Science (New York, N.Y.), 376(6598), 1192–1202. https://doi.org/10.1126/science.abk0297
[2] Gallage, S., Ali, A., Barragan Avila, J. E., Seymen, N., Ramadori, P., Joerke, V., Zizmare, L., Aicher, D., Gopalsamy, I. K., Fong, W., Kosla, J., Focaccia, E., Li, X., Yousuf, S., Sijmonsma, T., Rahbari, M., Kommoss, K. S., Billeter, A., Prokosch, S., Rothermel, U., … Heikenwalder, M. (2024). A 5:2 intermittent fasting regimen ameliorates NASH and fibrosis and blunts HCC development via hepatic PPARα and PCK1. Cell metabolism, 36(6), 1371–1393.e7. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.04.015
[3] Zhang, Y., Wang, X., Lin, J., Liu, J., Wang, K., Nie, Q., Ye, C., Sun, L., Ma, Y., Qu, R., Mao, Y., Zhang, X., Lu, H., Xia, P., Zhao, D., Wang, G., Zhang, Z., Fu, W., Jiang, C., & Pang, Y. (2024). A microbial metabolite inhibits the HIF-2α-ceramide pathway to mediate the beneficial effects of time-restricted feeding on MASH. Cell metabolism, S1550-4131(24)00275-4. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.07.004
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