来源：丁香学术
《玫瑰的故事》电视剧热播，剧中苏更生的励志人生和痛苦经历让人印象深刻，幼时遭到继父性侵让她一生都生活在阴影里，这其实是一种常见的心理疾病。在现实生活中，约有 9% 的人群在一生中发生 PTSD，即创伤后应激障碍（Post-Traumatic Stress Disorder），是一种由于经历了创伤性事件后引发的一种心理健康问题。这种障碍可能会在经历了生命威胁、严重伤害、性暴力或目睹他人遭受伤害等事件后出现。PTSD 属于焦虑障碍的一种，个体可能会通过闪回、噩梦或其他令人不安的心理和身体体验，反复回忆起创伤事件。经历 PTSD 的人可能会对创伤事件有持续的负面思维，经历情感麻木，或对曾经享受的活动失去兴趣。PTSD 可能对个体的日常生活、工作和人际关系产生深远影响。
2024 年 7 月 19 日，华中科技大学同济医学院田波教授团队在神经生物学顶刊 Neuron 发表研究，首次开发建立了一种急性社会挫败应激 ( SDS ) 小鼠模型，SDS 相关的创伤记忆被鉴定储存在基底外侧杏仁核 ( BLA ) 中，被称为「印迹细胞」（engram cell）的神经元集群里。向 SDS 小鼠模型单次腹腔注射小剂量氯胺酮，在再暴露时间窗内，但不超过该时间窗，可显著缓解 SDS 诱导的社交回避，降低再激活的 BLA 记忆印迹细胞的活性和数量。本研究增进了我们对氯胺酮如何减轻 PTSD 症状的理解，突出了将氯胺酮与认知行为疗法结合用于增强 PTSD 治疗的潜力，为开发更有效的治疗方法提供了有希望的途径！
图 1. 相关研究（图源：Neuron）
1. 氯胺酮通过减少 BLA 印迹细胞的活动和数量来发挥作用
作者首先使用急性社会挫败应激（SDS）小鼠模型，该模型具有短期和再次暴露诱发的长期社交回避的特征，模拟了短期和长期社交回避行为。通过三室社交互动测试和社会偏好-回避测试，发现氯胺酮处理的小鼠在行为测试中显示出社交回避行为的显著减少。在重新暴露后立即给予小剂量的氯胺酮，发现氯胺酮必须在重新暴露后的 6 小时内给药才能有效减轻社交回避行为，超出这一时间窗口后给药则效果不明显。使用光遗传和化学遗传技术激活或抑制在 BLA 区域标记与 SDS 相关的印迹细胞，通过在体光纤光度测量技术监测 BLA 印迹细胞的活动，发现氯胺酮处理后这些细胞的活动和数量显著减少。这些结果共同表明氯胺酮通过减少 BLA 印迹细胞的活动和数量来发挥作用，这些细胞在记忆再巩固期间被重新激活，并且氯胺酮的干预效果依赖于特定时间窗内。
图 2. 氯胺酮降低了神经元的活性和再激活的 BLA 印迹细胞的数量（图源：Neuron）
2. 氯胺酮的治疗效果依赖于 BLA 中的多巴胺 D2 受体
研究者通过在体电生理记录技术发现，向小鼠注射氯胺酮后，VTA（中脑腹侧被盖区，Ventral tegmental area）区域多巴胺能神经元显著增加放电率。同时使用病毒示踪技术确定了 VTA 多巴胺能神经元到 BLA 的直接神经连接，然后特异性地激活或抑制 VTA 到 BLA 的多巴胺途径，揭示了 VTA 到 BLA 的多巴胺能途径在氯胺酮治疗效果中的关键作用。在给予氯胺酮的同时，通过向 BLA 区域微量注射多巴胺 D2 受体的拮抗剂（如舒必利），观察到 D2 受体拮抗剂能够阻断氯胺酮减轻社交回避行为的效果。研究证明了氯胺酮的治疗效果依赖于 VTA 到 BLA 的多巴胺途径的激活，并且这一过程是通过多巴胺 D2 受体介导的。
图 3. 氯胺酮再暴露的治疗作用依赖于 BLA 多巴胺 D2 受体（图源：Neuron）
3. scRNA - seq 和评估再暴露氯胺酮诱导的 BLA 转录变化
作者已经确定的介导氯胺酮治疗作用的 VTA 到 BLA 印迹细胞的多巴胺能投射，为深入了解再次暴露+氯胺酮处理后 BLA 的分子靶标及其相关信号通路变化，进行了单细胞测序分析。研究发现氯胺酮引起的基因表达变化不是均匀分布在所有神经元类型中，而是特定于某些神经元亚群，KEGG 通路分析，研究者确定了 27 个在所有神经元簇中共同变化的通路，包括与神经递质释放、信号转导、细胞周期和细胞间通讯相关的途径，这些通路与记忆处理密切相关。研究还发现，氯胺酮引起的基因表达变化和记忆效应依赖于 BLA 中的多巴胺 D2 受体，这进一步证实了 D2 受体在调节记忆过程中的重要性。
图 4. scRNA 测序及评估再暴露氯胺酮诱导的 BLA 转录变化（图源：Neuron）
总结
本文的研究者开发了一种具有短期和再暴露诱发的长期社交回避的急性 SDS 小鼠模型和可用于研究氯胺酮对 PTSD 治疗作用机制的行为范式。但是作者对于本文研究也提出了不足，研究中对 BLA 区域的印迹细胞进行了总体分析，但神经元类型的组成需要进一步探索，以确定哪些特定的神经元亚型对氯胺酮的反应和治疗效果有显著影响。总而言之，这项研究不仅增进了我们对 PTSD 神经生物学机制的理解，为开发新的 PTSD 治疗方法提供了科学依据，特别是考虑到氯胺酮作为一种已有药物，其安全性和药代动力学特性已得到广泛研究，为临床治疗提供了新的视角和策略。
据悉，华中科技大学李明博士为论文第一作者，张培副教授和田波教授为共同通讯作者。