什么是泛素化？
泛素化修饰是指将泛素这种小分子蛋白质通过共价键连接到目标蛋白上的过程。这一过程通过泛素化酶系列的作用实现，包括泛素激活酶（E1）、泛素连接酶（E2）和泛素连接酶（E3）的协同作用，将泛素逐步附加到目标蛋白质上。泛素化修饰可以导致目标蛋白的多种命运，最常见的包括促进蛋白的降解、调节蛋白的位置、活性及其参与的信号传导路径等。
例如 ↓
- 蛋白质降解：最经典的泛素化功能是标记蛋白质进行 26S 蛋白酶体依赖性降解。例如，p53 蛋白的泛素化修饰导致其被降解，这在细胞周期调控及肿瘤抑制中起着关键作用。
- 信号转导：NF-κB 途径中的 IκBα 蛋白通过泛素化修饰被降解，解除对 NF-κB 的抑制，使 NF-κB 进入核内发挥转录活性，参与炎症反应和免疫应答。
与疾病的关联及关注原因
1. 疾病发生机制：泛素化修饰异常与多种疾病的发生发展密切相关。例如，某些神经退行性疾病，如帕金森病和阿尔茨海默病，与蛋白质泛素化修饰异常导致的蛋白质错误折叠和聚集有关。这些蛋白质聚集体的形成是病理过程的核心。
2. 新的治疗靶点：泛素化修饰的关键酶，如 E3 泛素连接酶，因其在疾病中的作用而成为新的治疗靶点。研究发现，通过抑制特定的 E3 酶活性可以调控疾病相关蛋白的稳定性和功能，为开发新的药物提供了可能。
3. 药物抗性机制：在癌症治疗中，泛素化修饰的异常调控与药物抗性的发展有关。例如，通过调节特定蛋白的泛素化修饰来逃避药物诱导的细胞死亡，是肿瘤细胞发展抗药性的机制之一。
我们接着来看几篇高分文献：
01 TRAF4-Mediated LAMTOR1 Ubiquitination Promotes mTORC1 Activation and Inhibits the Inflammation-Induced Colorectal Cancer Progression《Adv Sci（Weinh）》
该研究报告了机械靶蛋白雷帕霉素复合体 1（mTORC1）是一种保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，它整合了各种环境信号以调节细胞生长和代谢。mTORC1 激活需要通过 Ragulator-Rag 复合体绑定到溶酶体。然而，Ragulator 与 Rag 鸟苷三磷酸酶（GTPase）之间相互作用的动态调节尚不清楚。
在这项研究中，报告了 Ragulator 的一个必需组分 LAMTOR1 根据氨基酸的丰富度动态地进行泛素化修饰。发现 E3 连接酶 TRAF4 直接与 LAMTOR1 相互作用，并催化 LAMTOR1 在 K151 位点的 K63 连结的多聚泛素化。LAMTOR1 的 TRAF4 介导的泛素化促进了其与 Rag GTPases 的结合，并增强了 mTORC1 的激活，K151R 基因敲入或 TRAF4 基因敲除阻断了氨基酸诱导的 mTORC1 激活，并加速了炎症诱导的结肠癌的发展。
该研究揭示了 TRAF4 介导的 LAMTOR1 泛素化是 mTORC1 激活的一个调节机制，并为涉及 mTORC1 失调的疾病提供了一个治疗靶点。
02 Ubiquitination of cytoplasmic HMGB1 by RNF186 regulates hepatic lipophagy in non-alcoholic fatty liver disease《Metabolism-clinical And Experimental》
背景：脂肪自噬是维持非酒精性脂肪肝病（NAFLD）中细胞内脂质代谢平衡的重要生物学过程。然而，RNF186 在肝脏脂肪自噬调控机制中的确切作用仍然不清楚。本研究调查了 RNF186 在 NAFLD 发展中调节脂肪自噬的角色和机制。
方法：在本研究中，研究者采用了 RNF186 敲除小鼠以及人类肝细胞和小鼠原代肝细胞（MPHs）来研究 RNF186 在 NAFLD 进展中脂肪自噬的角色和机制。此外，还检查了 NAFLD 患者的肝脏标本，以评估 RNF186 及其相关因子的表达情况。
结果：研究者提供了证据，证明在 NAFLD 模型中，RNF186 的缺失增强了肝细胞的脂肪自噬。从机制上讲，RNF186 作为一种 E3 泛素连接酶，针对细胞质中的 HMGB1 进行赖氨酸 48（K48）和 K63 连结的泛素化，导致其随后的蛋白酶体降解。重要的是，HMGB1 从核到细胞质的转移负责在 NAFLD 样本中诱导脂肪自噬。HMGB1 的敲低显著减少了肝细胞中脂肪自噬的激活，并介导了由于 RNF186 缺失而引起的脂质积累的减少。
此外，研究者发现，维持核 HMGB1 水平并抑制其核-细胞质转运对于 RNF186 在 NAFLD 中的正确功能至关重要。此外，人类 NAFLD 样本中的 RNF186 和 HMGB1 表达，以及与脂肪自噬相关的因子的表达，表明 RNF186 可能在人类脂肪肝的发病机制中发挥类似的作用。
结论：RNF186 缺陷通过抑制细胞质 HMGB1 的泛素化和降解，加速了 NAFLD 中的肝脂肪自噬。因此，针对 RNF186-HMGB1 轴的靶向可能为预防和治疗 NAFLD 提供了一种有前景的策略。
03 UBE3C tunes autophagy via ATG4B ubiquitination《Autophagy》
本研究发现 ATG4B 是一种核心蛋白，对于裂解前体 MAP1LC3/LC3 或去脂化脂质化的 LC3-II 至关重要，以推动自噬体的形成。ATG4B 的蛋白稳定性和活性通过翻译后修饰（泛素化）被调节，将直接影响宏自噬/自噬。然而，涉及 ATG4B 泛素化的机制在很大程度上尚不清楚。
在本研究中，通过质谱鉴定出 ATG4B 的一个新的 E3 连接酶 UBE3C。UBE3C 主要在 ATG4B 的 Lys119 上组装 K33 分支的泛素链，而不引起 ATG4B 的降解。此外，通过 UBE3C 过表达引起的 ATG4B 泛素化增加抑制了正常和饥饿条件下的自噬流，这可能是由于 ATG4B 的活性减少和 ATG4B-LC3 相互作用减少。一旦将 ATG4B 的赖氨酸 119 突变为精氨酸，这种减少可以被逆转。
更重要的是，在饥饿条件下，ATG4B 与 UBE3C 之间的相互作用显著减少，随后 ATG4B 的 K33 分支泛素链被移除。因此，饥饿诱导的自噬可能通过增加 ATG4B 的泛素化水平被部分抑制。总之，我们的研究揭示了一种新的 ATG4B 修饰模式，其中 UBE3C 可以通过特异的泛素化调节自噬，而不引起 ATG4B 的降解。
04 PA2G4/EBP1 ubiquitination by PRKN/PARKIN promotes mitophagy protecting neuron death in cerebral ischemia《Autophagy》
大脑缺血会导致大量线粒体损伤，进而引发神经元死亡。通过线粒体自噬作用清除受损线粒体对于神经保护至关重要。研究表明，在短暂的中脑动脉阻塞早期，PA2 G4/EBP1（增殖相关 2 G4）的水平显著增加，并通过诱导脑缺血再灌注（IR）引发的线粒体自噬来防止神经元死亡。特异性敲除 Pa2 g4 的神经元增加了梗死体积，加重了神经元损失，线粒体自噬功能受损，通过引入表达 PA2 G4/EBP1 的腺相关病毒血清型 2 得以拯救。
研究者确定，PA2 G4/EBP1 在受损线粒体上由 PRKN/PARKIN 在赖氨酸 376 位点进行泛素化，并与受体蛋白 SQSTM1/p62 相互作用以诱导线粒体自噬。因此，研究表明，脑缺血再损伤后 PA2 G4/EBP1 的泛素化促进了线粒体自噬的诱导，这可能与神经保护有关。
05 TRIM3 facilitates ferroptosis in non-small cell lung cancer through promoting SLC7A11/xCT K11-linked ubiquitination and degradation《Cell Death And Differentiation》
这项研究发现 TRIM3，一种 E3 泛素-蛋白质连接酶，是铁死亡的关键调节器。在两种主要的非小细胞肺癌（NSCLC）类型，即肺腺癌（LUAD）和肺鳞状细胞癌（LUSC）中，TRIM3 表达下调。强制表达 TRIM3 通过增加细胞内的 ROS 和脂质过氧化水平促进细胞死亡。此外，我们的体内研究确定，TRIM3 过表达减少了 NSCLC 细胞的肿瘤形成能力，表明 TRIM3 在 NSCLC 中作为肿瘤抑制因子发挥作用。
从机制上讲，TRIM3 通过其 NHL 域直接与 SLC7A11/xCT 相互作用，导致 SLC7A11 在 K37 处 K11 链接的泛素化，促进 SLC7A11 的蛋白酶体介导的降解。重要的是，TRIM3 表达在临床 NSCLC 样本中与 SCL7A11 表达呈负相关，且低 TRIM3 表达与较差的预后相关。这项研究揭示了 TRIM3 作为肿瘤抑制因子，通过降解 SLC7A11 抑制 NSCLC 的肿瘤发生，提出了一种针对 NSCLC 的新的治疗策略。
综上所述，泛素化作为一个调节蛋白稳定性、定位、活性及信号传递的关键机制，在生物医学研究中具有极高的研究价值和潜力。通过对特定蛋白的泛素化修饰研究，不仅能够深入理解疾病的发生机制，如神经退行性疾病、肿瘤、炎症反应和代谢病等与蛋白质泛素化修饰异常密切相关的病理过程，而且还可以发现新的治疗靶点和策略。
研究表明，通过调节泛素化过程中关键的酶类，如 E3 泛素连接酶的活性，可以对疾病过程产生影响，为开发新型药物和治疗方法提供可能。此外，泛素化修饰的动态调控和特异性，使其在精准医疗和个体化治疗中展现出巨大的应用前景。因此，未来的研究可以围绕理解泛素化修饰的具体机制、鉴定新的泛素化底物和连接酶、探索泛素化与疾病的关系以及开发针对特定泛素化过程的治疗药物等方向进行。
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