癌症治疗史上第一次！不放化疗不手术，仅用药物实现实体瘤临床治愈

以下文章来源于海上柳叶刀

芝加哥当地时间6月5日，2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了一项PD-1单抗新辅助治疗局部晚期直肠癌2期临床试验结果——

由美国纪念斯隆凯特癌症中心Andrea Cercek和Luis A. Diaz, Jr.牵头的这项研究已入组14例错配修复基因缺失（dMMR）患者，这些患者完成6个月PD-1单抗药物dostarlimab（多塔利单抗）治疗后均获得临床完全缓解，在1年中位随访期内无复发。

准确来讲，这些患者均获得了临床完全缓解（cCR），即cCR率达到100% 的惊人疗效，让患者避免了后续接受传统的同步放化疗和手术。不仅磁共振成像、18F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描、内镜检查、直肠指检或活检中均无肿瘤证据；并且随访期间（范围，6~25个月）未报告任何进展或复发病例。

该研究结果同步在线发表于《新英格兰医学杂志》（论文投稿时入组12例患者）。NEJM同期配发的评论指出，尽管临床完全缓解不能完美代表癌症得到长期控制，但研究者可能让直肠癌“治疗变革初露端倪”。

新辅助化疗和放疗后进行直肠手术切除是局部晚期直肠癌的标准治疗。错配修复缺陷（dMMR）是直肠癌的一个亚群，据估计占到直肠癌患者总量的约5%-10%。由于临床上既往并无特异性的治疗方式，常规情况下在术前不会进行此项专门筛查。

【刀先生补注：在正常细胞中，错配修复（MMR）是一个通过酶纠正DNA复制过程中引入错误的过程，错配修复缺陷(dMMR)导致突变增加。在人类中,MMR基因中的胚系突变,最常见的是MSH2,MLH1,MSH6和PMS2,已被确定为Lynch综合征的遗传因素。微卫星不稳定性(MSI-H)是其标志性表型，其特征在于整个基因组中的串联核苷酸重复长度改变。】

几十年来，非转移性直肠癌的治愈率一直在提高。目前对于局部晚期直肠癌（LARC），术前新辅助化疗/放疗（nCRT）加全直肠系膜切除（TME）和术后辅助化疗的三联疗法已成为标准治疗方案，这种综合治疗虽显著降低了LARC患者的局部复发率，3年无病生存率可以达到77%。但是这种治疗方法是折磨人的，并可能导致大量的长期后遗症，包括神经病变、不孕不育、肠道和性功能障碍。这其中，dMMR直肠癌患者因为存在微卫星不稳定无法修复，化疗效果并不理想。

美国纪念斯隆凯特癌症中心的这项研究无疑显示错配修复缺陷、局部进展期直肠癌对单药PD-1免疫抑制剂高度敏感。而且，传统的化疗为一级动力学杀伤肿瘤细胞，理论上不能达到癌细胞清零；而免疫治疗为零级动力学清除癌细胞，理论上可以使得癌细胞清零，从而更容易实现治愈及患者长久生存的治疗目标。

复旦大学附属肿瘤医院大肠外二科主任李心翔教授据此认为，该研究结果很可能改变目前直肠癌患者的临床诊疗模式。譬如未来可能会在治疗前加入dMMR检查。dMMR直肠癌患者可以直接采用免疫治疗，免除放、化疗，甚至无需手术，生活质量会得到极大的提高。虽然dMMR在所有直肠癌中比例不高，但算上总人群基数，也涉及到一大批患者。

据世卫组织公布的数据显示，2020 年， 结直肠癌已上升为中国排名第二的高发癌症 ，新发病例在中国高发癌症中增长最快，死亡率为 9.5%。基于 2020 年癌症死亡人数来算，每天有780 余人因此去世， 相当于每小时32人，基于新发病例来算，每日新增1500 余人 。

当然，虽然该研究的病例数量相对较小，随访时间还不够长，其真实疗效还有待进一步随访和研究，但该研究结果还是给广大肿瘤从业人员带来了新的希望和憧憬。譬如，该研究结果是否同样适合dMMR的结肠癌、胃癌、前列腺癌等其他癌肿？

结果无疑值得期待。

链接——dostarlimab多塔利单抗

最先发现dostarlimab（多塔利单抗）的是一家名为AnaptysBio的美国生物制药公司；2014年，肿瘤药研发公司TESARO获得了该药的全球开发和商业化权利；2018年，重返肿瘤药业务的跨国制药巨头葛兰素史克（GSK）宣布以51亿美元的价格收购了TESARO公司，同时也把这款药物收入囊中。

2021年8月17日，GSK宣布旗下PD-1单抗dostarlimab获FDA批准末线治疗复发错配修复缺陷（dMMR）晚期实体瘤成人患者。

据科技日报援引英国《泰晤士报》报道，该药物每剂成本约为 11000 美元（约合人民币 7.3 万元）。每 3 周给患者服用一次，持续 6 个月。