近日，国际顶尖学术刊物 Cell 子刊 —— Developmental Cell 以「Secreted PTEN binds PLXDC2 on macrophages to drive antitumor immunity and tumor suppression」（PTEN 作为细胞因子结合巨噬细胞特异的 PLXDC2 受体驱动抗肿瘤免疫）为题报道了海南医科大学陈国强院士与上海交通大学医学院肿瘤系统医学全国重点实验室沈少明研究员、张铖博士的合作研究成果。
该研究揭示了 PTEN 可通过非经典蛋白分泌通路分泌到细胞外，并通过重编程肿瘤微环境中的巨噬细胞，实现抗肿瘤免疫的激活与肿瘤抑制。评审人高度评价该成果，指出该项研究「在揭示 PTEN 在动态肿瘤微环境中的复杂作用方面迈出了重要的一步，特别是它在癌症免疫治疗的应用」。
值得注意的是，这项研究揭示了 PTEN 和 PLXDC2 之间的一种全新的相互作用，阐明了以前未被挖掘的肿瘤内免疫调节机制。此外，该研究还显示 PTEN 能够加强抗 PD -1 治疗效应，强调了其临床应用前景。
图源：Developmental CellPTEN 作为肿瘤中最常失活的肿瘤抑制因子之一，其功能丧失导致多种肿瘤的发生与恶性进展。虽然目前多项研究表明，PTEN 的缺失或突变可促使多种类型的肿瘤呈现免疫抑制状态，加剧肿瘤的恶性进程。然而，PTEN 调节肿瘤免疫微环境的机制，特别是 PTEN 是否能够直接影响肿瘤免疫微环境，仍不清楚。
近十年来，陈国强及其团队一直致力于 PTEN 的研究，在 PTEN 的翻译后修饰、核 PTEN 和 PTEN 变异体的功能研究方面取得系列成果，在 Nature Cell Biology (2019;21:1436-1448), Nature Communication (2012;3:911; 2018;9:2392; 2020;11:1720; 2022;13:2762), Blood (2010;116:2579-2581), Leukemia (2017;31:2260-2264), Oncogene (2022;41:4877-4892) 和 EMBO report （2015;16:1563-80）等发表系列论文。
在这些研究过程中，他们意外地发现各种细胞系的培养上清液中存在 PTEN 蛋白，并通过系列实验证实，跨膜 emp24 结构域蛋白 10（TMED10）识别 PTEN 蛋白的 274 位的色氨酸（W274），介导 PTEN 分泌到细胞外。在 C57BL/6J 小鼠皮下接种 B16-F10 小鼠黑色素瘤的间质液（TIF）中存在大约 22 ng/ml 的 PTEN，并证实这些 PTEN 主要来源于肿瘤细胞，确认分泌的 PTEN 发挥肿瘤抑制作用。
在此基础上，研究者利用多种肿瘤模型发现分泌的 PTEN 能够显著抑制肿瘤生长，且不依赖于其经典的磷酸酶功能。尤其是，他们直接瘤内注射体外重组的 PTEN 蛋白，发现瘤内注射 PTEN 的半衰期约为 7 小时，并表现出剂量依赖性的肿瘤抑制作用。
进一步研究发现分泌 PTEN 的肿瘤抑制功能依赖于肿瘤免疫微环境中的肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs），和导致 TAMs 从免疫抑制表型（M2）重编程为促炎表型 (M1)。重编程的 TAMs 增强肿瘤微环境中的 CD8+ T 细胞与 NK 细胞的抗肿瘤功能，实现对肿瘤的抑制。
为了了解 PTEN 导致巨噬细胞极化的分子机制，他们从包含 1,920 个跨膜蛋白文库中，筛选到一个在巨噬细胞表面特异性表达的候选基因 PLXDC2。进一步的系列体外实验和骨髓特异性的 Plxdc2 缺失小鼠证实 PLXDC2 属于 PTEN 受体。细胞外 PTEN 通过结合巨噬细胞表面的 PLXDC2，激活 JAK2-STAT1 信号通路，进而介导巨噬细胞的抗肿瘤免疫并抑制肿瘤生长。
M2 样 TAMs 已被证明可以对各种治疗药物产生治疗耐药性，包括阻断 PD-1 的免疫治疗。为此，他们发现 PTEN 或 PD-1 抗体单药治疗均可减少多种肿瘤的大小，而联合 PTEN/抗 PD-1 治疗效果最为显著。值得注意的是，PD-1 阻断并不影响 TIFs、淋巴结或血液中的细胞外 PTEN 的水平，但 PTEN 治疗提高了体内抗 PD-1 治疗的疗效。
摘要图解综上所述，该研究发现 PTEN 发挥细胞因子样作用。它通过非经典分泌通路分泌至细胞外，通过与肿瘤免疫微环境中的巨噬细胞表面 PLXDC2 结合，经 PTEN-PLXDC2-JAK2-STAT1 轴线重编程肿瘤免疫微环境，抑制肿瘤进展。该研究在揭示了 PTEN 影响肿瘤免疫微环境的新机制的同时，为靶向 PTEN 的肿瘤治疗提供了重要理论基础。
上海交通大学医学院附属仁济医院博士后张铖，博士研究生马鸿明、沈嘉明和助理研究员武帅为该研究论文共同第一作者，陈国强院士和上海交通大学医学院附属仁济医院衰老与组织修复研究院沈少明研究员为共同通讯作者。该工作得到国家自然科学基金和国家重大研究计划的支持。
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