论文摘要睡眠是生存最基本的生理需求，对维持机体健康至关重要。但繁忙的现代生活常常导致睡眠质量差或睡眠不足，引发各种健康问题。睡眠紊乱与代谢、认知和心血管功能障碍的风险增加密切相关。然而，人们对睡眠与代谢稳态之间的调控机制仍知之甚少。本研究利用慢性 SF 小鼠研究了睡眠紊乱如何导致代谢失衡和认知障碍。正常小鼠，SF 小鼠的认知能力、葡萄糖代谢和胰岛素敏感性均受损。研究员们发现下丘脑星形胶质细胞中乙酸含量的增加是 SF 小鼠的一种适应性保护反应。通过外源性乙酸盐补给或星形胶质细胞特异性 Acss1 基因缺失来提高脑乙酸水平，研究员们观察到下丘脑星形胶质细胞中乙酸水平的增加可改善 SF 小鼠的葡萄糖代谢和认知功能障碍。探究其机制，研究员们发现乙酸能结合并激活丙酮酸羧化酶，促进糖酵解和 TCA 循环。阻塞性睡眠呼吸暂停是最常见的表型为碎片化睡眠的人群，研究员们同样发现其在合并 2 型糖尿病时表现出循环高乙酸水平。本研究首次明确了乙酸在睡眠紊乱中维持代谢稳态和认知功能的保护作用，并进一步揭示了下丘脑 PVN 星形胶质细胞乙酸代谢对全身葡萄糖代谢稳态和认知功能的调控作用。本研究有助于更深入了解睡眠紊乱中代谢和中枢神经系统的功能联系和调控，为改善睡眠紊乱患者的代谢异常和认知功能提供了一定理论基础。首先，研究人员使用小鼠睡眠剥夺仪对自由活动的小鼠进行间歇性触觉刺激，建立慢性 SF 模型。实验发现 SF 小鼠出现葡萄糖代谢失衡和认知功能损伤， 表现为糖耐量受损，胰岛素敏感性降低，脑葡萄糖摄取和利用障碍，葡萄糖稳态失衡（图 1）。
图 1.SF 导致葡萄糖代谢失衡和认知功能异常。接着，研究人员发现 SF 小鼠肠道产乙酸菌群显著变化。通过核磁共振碳谱（13C-NMR），13C-Flux 分析等实验技术，研究者发现下丘脑乙酸水平增加，乙酸线粒体中代谢关键酶乙酰辅酶 A 合成酶 1（Acyl-CoA synthetase short-chain family member，ACSS1）在 SF 小鼠下丘脑中显著下降，表现为乙酸氧化利用和下游代谢中间产物减少，乙酸在下丘脑蓄积。研究者进一步发现外源性提高全身和下丘脑乙酸水平可改善 SF 小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，以及学习记忆等认知功能。相反，减少乙酸水平会加重 SF 小鼠代谢和认知异常，提示 SF 状态下乙酸可适应性增加，以改善睡眠紊乱导致的糖代谢异常和认知功能损伤（图 2）。
图 2. SF 小鼠下丘脑乙酸代谢降低，下丘脑乙酸蓄积。ACSS1 特异性地在胶质细胞中表达，以星形胶质细胞表达最高。因此，作者借助星形胶质细胞特异性 Acss1 基因敲除（cKO）小鼠增加脑乙酸水平，发现 SF 状态下 cKO 小鼠的葡萄糖代谢和认知功能均优于同窝野生型小鼠，提示了下丘脑 ACSS1 表达下降导致乙酸积聚，会影响葡萄糖代谢和认知功能。进一步研究发现，SF 小鼠下丘脑室旁核（paraventricular nucleus，PVN）的星形胶质细胞显著活化。通过神经环路示踪和电生理检测，研究者发现下丘脑 PVN 与海马存在神经结构和功能的联系。因此，作者通过星形胶质细胞特异性干扰或过表达 Acss1 靶向调控 PVN 乙酸水平，发现可改变 SF 小鼠的葡萄糖代谢稳态和认知功能，证实了下丘脑 PVN 乙酸水平在维持葡萄糖代谢和认知功能中的重要作用（图 3）。
图 3. 靶向下丘脑 PVN 高乙酸水平改善 SF 小鼠的葡萄糖代谢稳态和认知功能。在体外培养下丘脑原代星形胶质细胞中，研究者发现乙酸可促进星形胶质细胞葡萄糖摄取，增强葡萄糖代谢的关键酶丙酮酸羧化酶（pyruvate carboxylase，PC）活性，进而促进糖酵解和 TCA 循环 。通过共溶剂分子动力学模拟（mixed-solvent molecular dynamics, MixMD），研究者发现乙酸小分子与 PC 蛋白存在特定的氨基酸结合序列，从而激活 PC。相反，特异性干扰 PVN 区域中星形胶质细胞的 PC 表达，可部分消除 cKO 的 SF 小鼠的葡萄糖代谢稳态和认知保护作用（图 4.）。
图 4. 乙酸增加葡萄糖摄取，激活丙酮酸羧化酶，促进糖酵解和 TCA 循环。为了进一步探索乙酸对葡萄糖代谢异常中治疗作用，研究者分别在 SF 小鼠，高脂饮食诱导的肥胖（HFD）小鼠和 db/db 糖尿病小鼠中均进行 2 周的乙酸钠处理，发现乙酸可改善上述小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。同时，通过全基因组关联分析（genome-wide association studies ，GWAS)，发现乙酸与人群葡萄糖代谢相关表型（包括空腹血糖、空腹血胰岛素、HOMA-IR 和 T2D）存在负遗传相关性。进一步发现基因型-组织表达（Genotype-Tissue ExpressionGTEx）注释的 5 个与下丘脑 Acss1 表达相关 eQTLs-SNPs 与葡萄糖代谢和睡眠认知等表型具有显著相关性。在阻塞性睡眠呼吸暂停合并 2 型糖尿病患者的临床数据中也发现乙酸水平的代偿性增加。这些发现进一步强调了乙酸与人类葡萄糖代谢稳态的密切联系（图 5）。
图 5. 乙酸与人类葡萄糖代谢稳态密切相关。综上，本研究发现乙酸通过促进星形胶质细胞的丙酮酸羧化酶，促进糖酵解和 TCA 循环，改善 SF 小鼠葡萄糖代谢稳态和认知功能，揭示了乙酸维持睡眠紊乱中代谢稳态，促进认知功能的新机制（图 6，上）。该研究也成为当期 Cell Metabolism 封面文章，正如封面所示：一艘 " 线粒体 " 小船在开满睡莲的池中漂流（睡莲在中国象征着水中美人）。两位女士惬意地坐在船上，品尝着 「Acetate」 茶。她们放松的姿态和和谐的氛围表明乙酸能改善睡眠紊乱患者的健康状态（图 6，下）。
图 6. 研究机制图及当期杂志封面。通讯作者介绍：
李涛，四川大学华西医院教授，博导，国家青年人才。线粒体代谢与围术期医学研究室主任，国家老年疾病临床医学研究中心 「 线粒体代谢与衰老研究室 」 主任，四川大学华西医院科技部副部长。中华医学会麻醉学会分会青年委员，四川省学术技术带头人，四川省卫健委学术技术带头人，医学电生理四川省重点实验室学术委员会委员，四川省细胞生物学会细胞代谢专委会主任委员，四川省中西医结合协会痛症专委会副主任委员，四川省科青联理事，美国心脏协会会员，中国生物物理学会会员；四川大学 「 双百人才工程 」A 计划入选者；美国西雅图华盛顿大学医学部 「 线粒体与代谢研究中心 」 访问学者。在 Cell Metabolism（3 篇）, Circulation Research，Cell Reports，Diabetes, EMBO Reports, STTT 等杂志发表 SCI 论著 60 余篇。
曹洋，中国科学技术大学生命科学与医学部教授、附属第一医院教授、博士生导师，入选国家海外高层次人才计划和中科院青年人才计划。2015 年获得中国科学技术大学博士学位，后在美国华盛顿大学、耶鲁大学和加州大学洛杉矶分校任博士后和助理研究员。2023 年 4 月加入中国科学技术大学生命科学与医学部，组建心血管代谢实验室。致力于研究心血管代谢疾病，包括心力衰竭、肥胖、糖尿病等，采用系统遗传学和分子生物学方法探究心血管代谢疾病的病理生理机制。主要工作发表于 Science，Circulation，Cell Metabolism, Circulation Research（2017，2024）, Nature Communications, EMBO Journal 等期刊上。
李南方，新疆自治区人民医院高血压中心原科主任、新疆高血压研究所所长、国家卫健委高血压诊疗研究重点实验室主任，国务院特殊津贴专家，新疆天山英才领军人物，全国杰出专业技术人才。长期从事疑难复杂高血压的诊断与鉴别诊断，建立了系统的继发性高血压病因筛查平台和完整的高血压诊疗技术体系，使其诊断率从 14.5% 提高到 39.5%；同时围绕两大常见的继发性高血压---原发性醛固酮增多症和睡眠呼吸暂停相关性高血压开展科学研究；建立了乌鲁木齐阻塞性睡眠呼吸暂停相关性高血压队列研究（UROSAH）、额敏自然人群队列、多重危险因素综合干预的人群队列和 36 万人的乌鲁木齐高血压研究数据库（UHdata），开展了多项横向和纵向研究；先后完成国家科研课题 99 项, 发表学术论文 615 篇（SCI 153 篇）。
第一作者：贺琴琴 戢力维 王艳艳 张雅蓉
李涛教授课题组合照
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.07.019
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