来源：青椒医学
线粒体，一种双层膜细胞器，直径约 0.5～1.0 微米，细胞中制造能量的结构，细胞有氧呼吸的主要场所。而且，线粒体拥有自身的遗传物质和遗传体系，但其基因组大小有限，是一种半自主细胞器。除了为细胞供能外，线粒体还参与诸如细胞分化、细胞信息传递和细胞凋亡等过程，并拥有调控细胞生长和细胞周期的能力。
线粒体的功能状态与线粒体膜电位、线粒体膜通道、线粒体 Ca2+ 浓度、ATP 生成、呼吸链复合体活性、活性氧生成以及 DNA 突变密切相关。线粒体功能失调对人类的健康影响大且广，线粒体功能障碍主要表现在线粒体形态结构的改变、ATP 合成减少、活性氧物种的过度产生、动力学失衡和 mtDNA 损伤。其功能失调与人体各个系统的疾病如神经系统疾病、心血管系统疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、糖尿病以及 DNA 损伤反应相关癌症的发生与发展联系紧密。
关于线粒体的研究历史虽然比较长，但其相关研究在近十年来仍呈爆发式增长。线粒体是 2024 年国自然医学部中标项目中最热的关键词之一，也是近年来高分文章的焦点之一。今天，小编为大家整理了 10 篇近期发表的线粒体相关高分文章【接上期「国自然热点：线粒体的 10 种研究思路（上篇）」】。
6. Cardiomyocytic FoxP3 is involved in Parkin-mediated mitophagy during cardiac remodeling and the regulatory role of triptolideTheranostics
分子机制：心肌重构过程中心肌细胞中 FoxP3 的表达和核转位显著下调，而具有抗重构活性的雷公藤甲素可逆转该情况。心肌重构中的线粒体自噬通过 Parkin 依赖的通路激活。FoxP3 具有抑制心肌细胞 Parkin 表达及其介导的线粒体自噬的作用。
心肌重构时，FoxP3 表达和核转位下调导致过度的 Parkin-线粒体自噬和更恶性的心肌重构，而雷公藤甲素通过恢复 FoxP3 活性发挥抗线粒体自噬和抗重构作用。FoxP3 主要通过两种途径抑制 Parkin 蛋白关键转录因子 ATF4 的功能，从而下调 Parkin 表达：一是与位于 Parkin 启动子中的 ATF4 结合基序下游的 FoxP3 结合基序结合；抑制 ATF4 转录活性；二是直接劫持细胞核内游离的 ATF4。
总之，心肌细胞 FoxP3 参与了心肌重构中线粒体自噬的负调控，恢复 FoxP3 活性有望成为防治心肌重构的新策略。
原文链接：http://europepmc.org/article/MED/35265221#id7125917. Loss of Sam50 in hepatocytes induces cardiolipin-dependent mitochondrial membrane remodeling to trigger mtDNA release and liver injuryHepatology
分子机制：对乙酰氨基酚引起的 Sam50 减少或 Sam50 肝脏特异性敲除会诱导 mtDNA 释放，从而导致 cGAS-STING 通路的激活和小鼠的肝脏炎症。此外，Sam50 的外源性表达显著减弱了 APAP 诱导的肝毒性。
机制上，Sam50 与 MICOS 和 ATAD3 相互作用形成 Sam50-MICOS-ATAD3-mtDNA 轴，从而维持 mtDNA 的稳定性。Sam50 的丢失导致 mtDNA 聚集。此外，Sam50 与 Mic60 合作结合心磷脂，维持线粒体膜的完整性。Sam50 耗竭导致心磷脂外化，从而导致线粒体外膜和内膜（包括嵴膜）重塑，触发 Bax 线粒体募集、mtDNA 聚集和释放。
这些研究结果揭示了 Sam50 在维持肝细胞线粒体膜完整性和 mtDNA 稳定性方面的关键作用，并揭示 Sam50 耗竭诱导的心磷脂外化是 mtDNA 释放的新信号，控制 mtDNA 依赖性先天免疫。
原文链接：https://aasldpubs-onlinelibrary-wiley-com.proxy.library.carleton.ca/doi/10.1002/hep.324718. Metabolic determination of cell fate through selective inheritance of mitochondriaNat Cell Biol
分子机制：成年干细胞的代谢特性与其不同的后代不同，细胞代谢是细胞命运转化的潜在驱动力。衰老线粒体电子传递链（ETC）活性及氧化代谢会增强，与含衰老线粒体细胞的代谢变化类似，遗传了衰老线粒体的子代细胞能量代谢也更加活跃。
年轻线粒体中 Rieske 铁硫蛋白（RISP，ETC 复合体 III 组分）的表达水平显著高于衰老线粒体 RISP，而抑制 RISP 表达会降低其线粒体呼吸与 TCA 循环效率，并能诱导含衰老线粒体细胞的代谢重编程，促进其自我更新，遗传年轻线粒体的子代细胞 RISP 表达较低，导致其线粒体呼吸效率降低，磷酸戊糖途径（PPP）流量上升，嘌呤从头合成激活，最终促进了干细胞特性的维持。
这些研究结果揭示了细胞器衰老程度在细胞命运决定和干性维持中的重要作用，为未来探明线粒体衰老在癌症及神经退行性疾病发生中的潜在作用奠定了基础。
原文链接：https://www-nature-com.proxy.library.carleton.ca/articles/s41556-021-00837-09. PINK1-mediated Drp1S616 phosphorylation modulates synaptic development and plasticity via promoting mitochondrial fissionSignal Transduct Target Ther
分子机制：Pink1 KO 小鼠显示缺陷的树突脊柱成熟，减少轴突突触囊泡，异常突触连接，并减弱的长期突触潜力（LTP）。DRP1 通过 S616 激活磷酸化挽救 PINK1 KO 神经元脊柱成熟的缺陷。携带敲入 (KI) 磷缺失 Drp1S616A 的小鼠概括了在 Pink1 KO 小鼠中发现的突触异常，表现出抑制的海马依赖性学习和记忆。化学 LTP（cLTP）以 PINK1 依赖性方式诱导 DRP1S616 磷酸化。
此外，磷模拟物 DRP1S616D 可恢复 Pink1 KO 神经元中线粒体的树突棘定位减少。这些研究结果揭示了一种将线粒体动力学与神经回路的发育和功能结合起来的新型激酶，表明 PINK1 介导的 Drp1S616 磷酸化在调节线粒体动力学中起着重要作用，因此有助于突触成熟、突触传递和可塑性以及学习和记忆。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-00933-z10. LONP-1 and ATFS-1 sustain deleterious heteroplasmy by promoting mtDNA replication in dysfunctional mitochondriaNat Cell Biol
分子机制：该研究以秀丽线虫 (Caenorhabditis elegans) 为模型研究发现，在健康的线粒体中，mtDNA 的复制受到 ATP 依赖的蛋白酶 LONP-1 的限制。LONP-1 作为一种线粒体蛋白酶能直接结合 mtDNA 非翻译区，并在健康线粒体中降解 ATFS-1。
ATFS-1 由于被 LONP-1 降解而无法启动健康 mtDNA 的复制；而在含有害 mtDNA 突变（ΔmtDNA）的线粒体中，LONP-1 无法降解 ATFS-1，从而使 ATFS-1 结合到 ΔmtDNA 的调控区域，招募复制聚合酶 POLG，促进了 ΔmtDNA 的复制并提高了线粒体 DNA 异质性水平。在健康 mtDNA 复制被抑制，而 ΔmtDNA 不断复制的情况下，mtDNA 异质性水平不断提高，最终达到病变的临界点。健康 mtDNA 的复制在 LONP-1 抑制后得到显著增强，而 ΔmtDNA 的异质性则表现出下降趋势。
这些研究结果揭示了线粒体损伤导致 ATFS-1 蛋白在线粒体基质里积累并结合 mtDNA 非翻译区，进而促进 ΔmtDNA 复制的机制，这一机制在不同物种中高度的保守性为针对线粒体异质性的新药筛选和疾病治疗提供了新的策略。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-021-00840-5如果大家想进一步与同行、国自然资深讲师交流，并获取一手动态和热点方向，可以加入「国自然基金撰写交流社群」哦。群内也会定期为大家分享优质课程、撰写经验、模板资料等。
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