机体执行各项生命活动，离不开一位重要的调停者：激酶。它作为催化蛋白质磷酸化的一大家族，在细胞周期、基因表达和疾病进展中发挥重要作用。最新研究发现激酶的兼职功能竟直接决定癌症进程。
重磅！浙江大学许大千/吕志民团队在 Nature Cell Biology 发表研究 Creatine kinase B suppresses ferroptosis by phosphorylating GPX4 through a moonlighting function，首次揭示生长因子受体激活触发肌酸激酶 CKB 非典型功能，磷酸化 GPX4 抑制癌细胞铁死亡，导致癌症恶化。临床样本分析同样显示肿瘤细胞 CKB 和 GPX 磷酸化水平升高与患者较短的生存期相关。为靶向 CKB 蛋白激酶功能的抗肿瘤药物开发提供理论依据[1]。
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重新认识蛋白激酶
蛋白激酶（Protein Kinases）是催化蛋白质磷酸化的酶，参与调控细胞周期，生长、分化、凋亡等关键细胞过程。在人体中已发现 518 种激酶（约 50 个家族），形成了错综交错的网络，在生命活动中起着广泛调节作用。颠覆传统认知，近年来的研究发现代谢酶的非经典功能，即激酶活性，在基因表达、DNA 修复、细胞周期进程、细胞增殖/存活/凋亡和肿瘤微环境重塑中发挥关键作用。蛋白激酶发生点突变、缺失会导致其活性或表达水平异常，导致相应的疾病发生，如炎症、肥胖、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、心血管系统疾病以及代谢性疾病等，其中癌症占比最高。蛋白激酶已成为重要的药物靶点之一。
图 1. 主要激酶及受体信号通路[2]
不同类型的细胞因子受体和免疫识别受体（如 TCR、BCR、FcR 等）通过与配体结合被激活，然后与激酶连接，参与细胞信号传导，调控众多细胞内的生理活动，包括新陈代谢、细胞骨架重建、细胞运动等。
图 2. 代谢酶的经典和非经典功能
代谢酶的代谢途径，以及激酶功能对生命活动的调节。
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非经典激酶功能调控汇总[3]
1. 调节基因表达
通过磷酸化作用参与组蛋白和 DNA 修饰，从而改变染色质结构并直接调节基因转录。如 PKM2 的激酶活性通过磷酸化组蛋白 H3，调节基因表达。此外，一些代谢酶类还可通过甲基化、乙酰化、琥珀酰化以及糖基化等调节染色质构象，进而影响基因表达。
图 3. 磷酸化修饰调节染色质构象，进而影响基因表达
2. 调节细胞周期进程和 DNA 修复
糖酵解酶丙酮酸激酶 M2（PKM2）的蛋白激酶活性，可以磷酸化纺锤体组装蛋白 Bub3，调节染色体分离和有丝分裂检查点。在细胞核中，PKM2 磷酸化 CtBP 相互作用蛋白（CtIP），增加 DNA 双链断裂处 CtIP 的招募，促进 DNA 断裂末端的损伤修复。
图 4. PKM2 非典型功能
PKM2 在细胞核、线粒体、DNA 损伤修复、细胞有丝分裂和肿瘤微环境中的调节功能。
3. 调节细胞增殖、存活和凋亡
直接调节细胞增殖和存活中的关键信号通路，如雷帕霉素的 PI3K-AKT-哺乳动物靶标（mTOR）通路、Raf-MEK-ERK 通路、IKK-核因子 κB（NF-κB）通路和 TGF-β 通路。
图 5. 调节细胞增殖/存活的关键信号通路
4. 调节肿瘤微环境
在肿瘤发生发展中，磷酸化不同的蛋白底物，影响肿瘤进程。如己糖激酶 2（HK2）磷酸化 IκBα 以促进 PD-L1 的表达和肿瘤免疫逃逸。PKM2 通过调节肿瘤细胞外泌体分泌参与肿瘤微环境的重塑。PKM2 磷酸化突触体相关蛋白 23（SNAP-23），进而形成复合小体以促进肿瘤细胞中的外泌体释放 。
03
从基础到疾病：激酶药物开发
2001 年蛋白激酶抑制剂格列卫（Gleevec，imatinib）首次获得 FDA 批准, 预示着蛋白激酶抑制剂在肿瘤学和其它治疗领域的兴起，这也是靶向抗癌疗法的重要突破。目前已有多项激酶相关药物进入临床试验阶段，Attwood 等人对全球激酶临床研究进行了统计分析。
图 6. 激酶抑制剂临床研究数据[4]
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蛋白激酶产品助力疾病基础与临床研究
蛋白激酶的研究虽然已经取得良好的成果，依旧任重而道远。目前对蛋白激酶的调控机制研究还不够深入，比如激酶/底物的选择和识别以及与其它蛋白质的相互作用仍未完全明确。此外乙酰化、甲基化等表观遗传修饰也在生命活动调控中发挥重要作用，也需要进一步深入。在临床应用上，蛋白激酶研究有助于开发出更精准、有效的疾病靶向治疗策略。机遇与挑战并存，蛋白激酶研究在未来疾病治疗中具有极大潜力，也需要我们坚持不懈的深入探索。
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内容策划：王丹琦
内容审核：周育红
题图来源：图虫创意
参考文献
[1]. Wu K, Yan M, Liu T, et al. Creatine kinase B suppresses ferroptosis by phosphorylating GPX4 through a moonlighting function. Nat Cell Biol. 2023 May;25(5):714-725. doi: 10.1038/s41556-023-01133-9.
[2]. Castelo-Soccio L, Kim H, Gadina M,et al. Protein kinases: drug targets for immunological disorders. Nat Rev Immunol. 2023 Dec;23(12):787-806. doi: 10.1038/s41577-023-00877-7.
[3]. Xu D, Shao F, Bian X, et al. The Evolving Landscape of Noncanonical Functions of Metabolic Enzymes in Cancer and Other Pathologies. Cell Metab. 2021 Jan 5;33(1):33-50. doi: 10.1016/j.cmet.2020.12.015.
[4]. Attwood MM, Fabbro D, Sokolov AV, et al. Trends in kinase drug discovery: targets, indications and inhibitor design. Nat Rev Drug Discov. 2021 Nov;20(11):839-861. doi: 10.1038/s41573-021-00252-y.