国自然申报系列讲座第三场
国自然面、青、地的科学假说，分别该如何设计才能恰到好处？
毕竟面青地所对应的资助金额不同，面上一般为 55 万，青年包干制是 30 万，地区项目为 35-40 万之间的水平。
丁香通联合青椒医学将于 2024 年 7 月 10 日 19:00 为大家带来主题--「如何创新性地设计 2025 年国自然假说」，点击下方「预约」即可快速报名。
课程要点：
1、国自然科学假说的范式介绍
2、主角分子和表型热点选择逻辑
3、不同资助强度基金的假说深度
4、国自然思路演绎法：正向、逆向叙事
部分亮点抢先看
不同资助强度，所对应要做的工作量是不同的，而这个工作量主要和要解决的关键科学问题的数量直接成正比。
所以科学问题的数量就成了国自然课题设计的关键，而科学问题的数量其实就是科学假说的深度。
那么面、青、地，甚至是校级，市级项目就需要对应不同结构的科学假说。
一、校级，市级项目，资助强度：1-3 万
1-3 万的项目不需要复杂的分子机制，将科学假说停留在以下层次即可：
1）A 分子 →D 通路（标配）→X 疾病（标配）；
2）B 分子 →D 表型热点（标配）→X 疾病（标配）；
3）C 分子 → 作为 X 疾病的诊断标志物；
4）E 材料 → 改善 X 疾病的发展；
5）F 技术（蛋白组、代谢组等）→ 揭示 X 疾病的激活通路或者表达差异的基因。
二、省级、青年、地区项目，资助强度：10-35 万
该级别的项目，在机制上使用「线性结构」的研究思路，足够了，但根据项目的资助强度，适当增减分子轴的长度，例如：
1) 省级项目：
① A 分子 → B 分子 → D 通路（标配）→ X 疾病（标配）；
② A 分子 → B 分子 → D 表型热点（标配）→ X 疾病（标配）。
2) 青年、地区项目：
① A 分子 → B 分子 → C 分子 →D 通路（标配）→X 疾病（标配）；
② A 分子 → B 分子 → C 分子 →D 表型热点（标配）→X 疾病（标配）。
三、面上项目，资助强度：55 万
而面上项目更体现综合性科研能力，囊括多项研究能力，也需要更多的参与人，该类项目的设计就要体现出：多样性和复杂性。
1）树形结构的面上思路
该类思路的模式起始于同一个「A 分子」，A 分子在 Y 细胞中具有多项功能，调控多条通路，这些通路可能参与不同的细胞表型，也可以参与同一种细胞表型，但结构特点其实就是 2-3 个「省级、青年项目」。该结构特点是，你针对 「B、C、D、E」单独设计药物靶点的思路都不对，只有针对 A 制备抑制剂才能有效遏制 X 疾病的发生。
2）环形「反馈、前馈回路」结构的面上思路
这种结构形成了 1-2 个环状调控循环，他们要么维持着正常的生理生化稳态，要么就加速细胞某功能的破坏，造成 X 疾病的发生，而游离在外面的 A 分子可以对该 loop 进行干预调控。在机制的证明上需要考虑到非线性思维，就是单独干预 A、B、C、E 对于 D 的作用不会受到太大的影响，因为其他分子会替补上来作为补偿路径发挥调控作用。只有针对 D 制备抑制剂才能有效遏制 X 疾病的发生。
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