来源：immunity 速读
2024 年 6 月 21 日，中国医学科学院基础医学研究所曹雪涛院士通讯在《Immunity》发表论文 「Cellular spermine targets JAK signaling to restrain cytokine-mediated autoimmunity」，发现了细胞代谢物精胺（spermine, spm）在调节细胞因子信号和自身免疫中的新作用。这一发现为理解和治疗系统性红斑狼疮等炎症性自身免疫性疾病开辟了新的途径。
研究小组采用代谢组学和功能筛选相结合的方法，确定精胺是巨噬细胞中干扰素-I（IFN-I）反应的有效抑制剂。他们发现，在各种细胞因子（IFN-β、IL-2 和 IL-6 等）刺激下，细胞中的精胺水平降低，表明细胞代谢和免疫反应之间存在动态相互作用。
进一步的研究表明，精胺的抑制作用超出了 IFN-I，广泛抑制多种细胞因子诱导的 JAK-STAT 信号传导，包括 IFN-γ、IL-2 和 IL-6。这种广泛的活性将精胺定位为炎症反应的潜在关键调节因子。
研究人员深入研究了精胺作用的分子机制，发现精胺直接与 JAK1 的 N-末端 FERM 和 SH2 结构域结合。这种相互作用削弱了 JAK1 与细胞因子受体结合的能力，从而抑制了下游信号级联反应。分子对接和动力学分析确定了 JAK1 的 FERM 结构域中精胺形成氢键的特定口袋，提供了可以指导未来药物开发工作的结构见解。
该研究表明，精胺代谢途径的扰动显著影响了 JAK-STAT 信号传导和细胞因子反应。操纵参与精胺代谢的关键酶，如 ODC1、SMS 和 SAT1，可以改变细胞对 IFN-β 刺激的反应。这些发现突出了代谢过程和免疫调节之间的复杂关系。
当研究人员检测 SLE 患者的外周血单核细胞（PBMC）时，这些发现的临床相关性变得明显。他们发现，与健康对照组相比，SLE PBMC 表现出较低的精胺水平以及精胺代谢酶的表达改变。然后，外源精胺治疗降低了这些细胞中的 IFN-I 信号传导和 ISG 表达，提示了一种潜在的治疗方法。
为了在体内验证他们的发现，研究小组在小鼠模型中进行了实验。精胺的给药有效地抑制了细胞因子激发后各种组织中的 IFN-I 反应。此外，在姥鲛烷（pristane）诱导的的狼疮模型中，精胺治疗减轻了病变，降低了干扰素刺激基因的表达，类似于 IFNAR1 缺陷小鼠的表型。
基于这些结果，研究人员开发了一种名为 SD1（(spermine derivative 1）的合成精胺衍生物。与天然精胺相比，该化合物表现出更强的免疫抑制特性，有效抑制 JAK-STAT 信号传导和 T 细胞活化。在 MRL/lpr 易发狼疮的小鼠模型和咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病样模型中，SD1 在改善疾病症状和调节免疫细胞群方面表现出显著疗效。
这项研究的发现对我们理解免疫调节和开发自身免疫性疾病的新疗法具有深远的意义。通过揭示精胺在细胞因子信号传导中作为内源性 「 代谢制动器（metabolic brake）」 的作用，该研究为靶向 JAK-STAT 途径开辟了新的可能性。与结合激酶结构域的传统 JAK 抑制剂不同，精胺独特的作用机制 —— 靶向 JAK1 的 N-末端结构域 —— 为联合治疗提供了潜在的优势和机会。而 SD1 作为一种强效精胺衍生免疫抑制剂的发现展示了开发基于天然代谢产物的新型小分子药物的潜力。这种方法可以为一系列炎症和自身免疫疾病带来更有效、更安全的治疗方法。
最后，精胺对不同 JAK 家族成员影响的特异性及其对其他信号通路的潜在影响值得进一步研究。此外，精胺或精胺衍生化合物作为治疗剂的长期安全性和有效性也需要在未来的研究中进行彻底评估。
总之，这项研究强调了细胞代谢和免疫功能之间的复杂联系。随着我们对免疫代谢的理解不断加深，靶向代谢途径可能成为开发下一代免疫调节疗法的一种强力策略。
参考文献：
https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(24)00279-6