来源：丁香学术
代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD，以前称为非酒精性脂肪性肝病）的全球患病率为 25.2%，是全球成人和儿童慢性肝病的主要原因。MASLD 患者的肝脏组织学显示异常，主要表现为从简单的脂肪变性到与代谢功能障碍有关的脂肪性肝炎（MASH，以前称为非酒精性脂肪性肝炎），并最终进展为肝硬化、肝细胞癌和终末期肝病。据估计，3%-6% 的成年人患有 MASH，预计未来 10 年发病率将增加 56%。然而，到目前为止，还没有治疗 MASH 的获批药物，因此，深入探讨 MASH 发病机制对这一常见疾病的治疗至关重要。
肝脏中的库普弗细胞（Kupffer 细胞，KCs）是一种位于肝区的内源性巨噬细胞， 通过吞噬和降解外源性抗原，调节机体的免疫反应。中性粒细胞胞浆因子 1 (NCF1) 是诱导性 NADPH 氧化酶 2 (NOX2) 复合体的关键成分，参与酒精性肝损伤、肝纤维化等肝脏疾病进程，然而，目前尚不清楚 NCF1 是否以及如何调节饮食诱导的 MASH 中的氧化反应和炎症。
2024 年 6 月 7 日，西安交通大学医学部基础医学院孟列素、朱文华教授共同通讯在 Cell Metabolism 期刊在线发表研究。发现巨噬细胞中的 NCF1 通过氧化磷脂分子，激活肝细胞中 TLR4 依赖性铁调素的产生，加速 KCs 中的铁离子沉积和铁死亡过程，进而导致恶性循环和 MASH 进展，强调了巨噬细胞 NCF1 作为改变 KCs 命运和改善 MASH 疾病的潜在治疗靶点。
为了确定 NCF1 在 MASLD 肝脏中的分布，研究人员对健康和 MASLD 肝脏样本进行了单细胞 RNA 测序（scRNAseq），测序结果表明 MASLD 患者肝脏的 KCs 中 NCF1 表达水平较高。类似地，NCF1 在 MASH 小鼠的肝巨噬细胞和树突状细胞中表达上调。进而，研究人员发现巨噬细胞中高表达的 NCF1 加重小鼠 MASH 进程。
随后，研究人员在小鼠中发现巨噬细胞的 NCF1，而非树突状细胞中的 NCF1，触发 KCs 中铁离子沉积和铁死亡过程，伴随单核细胞源性巨噬细胞浸润，从而加重甲硫氨酸/胆碱缺陷（MCD）诱导的 MASH 小鼠发病进程。
机制上，巨噬细胞中的 NCF1 通过促进氧化磷脂升高，激活肝细胞上的 Toll 样受体 4（TLR4），诱导依赖 TLR4 的肝细胞铁调素产生，导致 KCs 中铁离子沉积增加并诱发 KCs 铁死亡。进一步发现 TLR4 缺乏可减缓由 NCF1 介导的 KC 铁死亡进程，从而减轻 MASH 症状。重要的是，人低功能多态性突变体 NCF190 H 在一定程度上可以减轻小鼠 KCs 细胞中的铁离子沉积、铁死亡和 MASH。
研究表明，巨噬细胞 NCF1 通过诱导氧化磷脂产生，激活肝细胞上 TLR4 受体，从而促进肝细胞中铁调素释放，诱发 KCs 细胞的铁死亡，破坏了 KCs 细胞的铁稳态，加重 MASH。这一研究凸显了铁稳态关键调节因子 NCF1 作为治疗靶点，可以改善 KCs 细胞命运，减缓 MASH 进展。
作者介绍
孟列素 西安交通大学医学部基础医学院生物化学与分子生物学系教授/博士生导师，转化医学研究院分子转化医学研究所副所长。主要研究领域为固有免疫调控与慢性炎症发病机制，获得国家自然基金资助 30 余项（包括重点项目 1 项），在 Nat Genet.、Nat Med.、J Clin Invest.、J Exp Med.、Sci Adv.、Hepatology.、J Allergy Clin Immunol.、Nucleic Acids Res.、Mol Psychiatry.、J Immunol. 等国际学术期刊发表研究论文 170 余篇。
朱文华 西安交通大学医学部基础医学院生物化学与分子生物学系教授/博士生导师，主要研究方向为慢性炎症性疾病的动物模型构建及发病机制研究、炎症性疾病的固有免疫和代谢免疫调控，主持国家自然科学基金 3 项，博士后科学基金 2 项，陕西省自然科学基金 1 项，相关学术成果发表于 Sci Adv.、FASEB J. 等学术期刊。
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图片来源：图虫创意、Cell Metabolism
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参考文献：Jing Zhang, et al.Reactive oxygen species regulation by NCF1 governs ferroptosis susceptibility of Kupffer cells to MASH. Cell Metabolism. 2024