小分子，大能量！为了研究细胞因子 IFN 如何发挥作用，JAK-STAT 信号通路于 1992 年被首次发现，次年便被 Nature 评为十大重大科学成就之一，可谓出道即颠峰。三十多年来，相关文章超 9 万篇，靶点药物销售累计超过 200 亿美元。
2022 年，Cell 发表重磅综述 The JAK-STAT pathway at 30: Much learned, much more to do，系统梳理了 JAK-STAT 通路的发现与发展历程，阐述其在疾病治疗中的机遇与挑战。信号通路在生命活动中具有承上启下的重要作用，一旦感受到外界信号，JAK-STAT 通路迅速启动响应，调节下游基因的表达。细胞因子是解锁 JAK-STAT 通路的最佳拍档。
图 1. JAK-STAT 大事记。
这个时间轴列出了多个帮助我们理解 JAK-STAT 信号通路的重要里程碑事件。
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一．细胞因子一键「解锁」信号通路
干扰素是机体抗病毒反应的重要细胞因子，JAK-STAT 通路的发现正是源于细胞对 IFN 做出反应的研究。1991 年和 1992 年，Harpur 和 Wilks 基于生成蛋白激酶文库，发现了 JAK1 和 JAK2。同时期，有研究者利用 IFN 诱导基因的启动子以驱动特殊标记物的表达，发现一种存在于细胞质中的标志物，可相应刺激迅速移动到细胞核，并促进细胞产生 IFN。Darnell 首次纯化了第一个 STAT 因子 9（IRF9）。STAT 是 JAK 的底物，包含信号转导子和转录激活子，目前，科学家一共发现了 7 个 STAT 家族的成员，按照序号命名为 STAT 1 到 STAT 7。细胞因子是启动信号通路的最佳 CP，目前已知 60 多种细胞因子参与 JAK-STAT 通路的调控，其中 IFN 最为悠久。对信号通路以及上下游信号转导的研究为理解人类疾病提供了理论基础，有利于疾病靶点发现及药物的开发。
二．细说细胞因子家族那些事
细胞分子调控网络错综复杂，随着研究的进一步深入，细胞因子及相关信号通路陆续被发现参与了机体的多种应答。
广义上的细胞因子包括生长因子、趋化因子、干扰素和白介素等。根据结构和特性，可分为不同的类型和家族，如 I 型、II 型细胞因子，IL-1 家族、TNF 家族、IL-17 和 TGFβ 家族。其中 I 型细胞因子是单体（包括 IL-2，IL-6，IL-12 等)，而 II 型细胞因子是同二聚体（以 IL-10 家族为主）。同一类细胞因子可激活多种信号转导途径（图 2~图 6），进而调控基因表达。因此，细胞因子及其下游信号对于研究基础生命活动（细胞培养/增殖/分化等），炎性反应以及疾病治疗具有广泛应用价值。
图 2. IL-10 信号通路
图 3. IL-1 信号通路
图 4. TGFβ 信号通路
图 5. IL-17 信号通路
图 6. IL-12 信号通路
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三．细胞因子助力研究应用
1
免疫研究
细胞因子能够调节免疫细胞的增殖与分化、信号转导等，是免疫细胞培养、细胞与基因治疗药物（CGT）开发过程中所必需的试剂。
义翘神州已成功开发出一系列的高品质细胞因子和 GMP 级细胞因子，如 IL-2、IL-7、IL-15 和 IL-21。
图 7. 流式细胞术检测 NK 细胞扩增和分化
细胞因子 IL-2、IL-15 和 IL-21 联用，诱导 NK 细胞分化
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再生医学研究
1）类器官培养
根据细胞来源不同以及最终的分化类型不同，需要在类器官培养过程中添加不同组合的细胞因子，以促进或抑制参与类器官形成的信号通路，获得所需的类器官。
义翘神州开发了一系列重组生长因子，具有高活性、低内毒素、高批间一致性和高纯度等特点，以实现类器官的最佳生长，并确保获得重复性好的实验结果。
图 8. 人胎儿甲状腺类器官培养
Human EGF (Cat#: 10605-HNAE)
图 9. 人乳腺、肝癌类器官培养及所用细胞因子
2）干细胞培养
细胞因子作为干细胞培养基的重要添加成分之一，对干细胞的培养、增殖和分化等起到重要作用。义翘神州提供一系列高品质及 GMP 级重组细胞因子，具有高生物活性、高批间一致性和高纯度等特点，充分支持干细胞疗法开发及研究。
图 10. 间充质干细胞分化为肝样细胞
图 11. 骨髓间充质干细胞增殖
3
药物开发
在药物开发中，通过研究细胞因子的作用机制和信号通路，有助于发现新的药物靶点和新药开发。细胞因子及其受体蛋白是治疗癌症、神经系统疾病和自身免疫疾病的重要靶点。
义翘神州已开发了一系列具有高活性、高纯度、高批间一致性和高亲和力的细胞因子靶点蛋白及其受体，覆盖所有热门靶点，支持免疫、抗体筛选及亲和力测定等关键步骤，为临床治疗提供更多的选择。
图 12. 特色细胞因子纯度及活性
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内容策划：王丹琦
内容审核：李琳 周育红
题图及文中图片来源：义翘神州
参考文献：
[1]. Philips RL, Wang Y, Cheon H, et al. The JAK-STAT pathway at 30: Much learned, much more to do. Cell. 2022 Oct 13;185(21):3857-3876. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.023.