来源：丁香学术
2012 年，哥伦比亚大学教授 Brent R. Stockwell 首次发现并提出了铁死亡（ferroptosis）的现象及概念。铁死亡是指一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，在二价铁或酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和磷脂发生脂质过氧化，从而诱导细胞死亡。自 2012 年提出以来，铁死亡引起了广泛学术界的广泛关注，与「铁死亡」相关的研究也呈现出指数式的增长。值得注意的是，铁死亡在癌症、神经退行性疾病和缺血再灌注损伤等多种疾病的研究中均具有非常重要的意义，能够为治疗耐药的癌细胞提供了新的策略，同时其在控制感染相关疾病和无菌炎症方面也有较大的潜力。除此之外，铁死亡在组织稳态和机体发育中也发挥着至关重要的作用。
为了帮助广大医学科研工作者全面掌握和快速了解铁死亡研究领域的最新动态，今天就给大家盘点一下关于铁死亡研究领域近期发表的 10 篇高分文章（因篇幅限制本次分享 5 篇），供大家阅读和学习，希望可以给相关研究领域学者带来新的研究思路！（对文章内容感兴趣的同学可以私信小编领取原文 ～）
一图概览
详细解读
1. 具有两个多不饱和脂肪酸酰基尾部的磷脂（PL-PUFA2s）促进铁死亡
2024 年 2 月 15 日，美国哥伦比亚大学病理和细胞生物学系的研究团队在 Cell（影响因子：64.5）期刊发表了题为：Phospholipids with two polyunsaturated fatty acyl tails promote ferroptosis 的研究论文。
图源：Cell
含单多不饱和脂肪酸酰基尾的磷脂（PL-PUFA1s）被认为是铁死亡的驱动因素，然而与生理明显相关的具有双酰基- PUFA 尾的磷脂（PL-PUFA2s）却很少被表征。本研究中，研究人员展示了 20 种不同人源癌细胞系对 RSL3 诱导铁死亡的敏感性，实验结果表明一种罕见的脂质 PC-PUFA 2 在铁死亡中扮演着至关重要的角色。此外，研究人员还认为 PC-PUFA 2 控制线粒体稳态和铁死亡中的关键作用，并解释了游离脂肪酸的铁死亡调节机制。总的来说，该研究提出了 PC-PUFA 2 可作为调节铁死亡的诊断和治疗靶点，这也将为治疗包括神经退行性疾病和癌症在内的多种疾病开辟新的治疗方法和途径！
图 6 PC-PUFA2s 诱导铁死亡（图源：Cell）
2. 抑制 APE1 可促进铁细胞死亡并有助于肝癌的治疗
2024 年 2 月 28 日，南京师范大学生命科学学院/江苏省分子与医学生物技术重点实验室的研究团队在 Cell Death and Differentiation（影响因子：13.3）期刊发表了题为：APE1 inhibition enhances ferroptotic cell death and contributes to hepatocellular carcinoma therapy 的研究论文。
图源：Cell Death and Differentiation
肝细胞癌（HCC）是癌症相关死亡的主要原因之一。依据《2020 年全球癌症报告》，HCC 目前是全球第六大常见恶性肿瘤和第三大癌症相关死亡原因，其发病率和死亡率均呈上升趋势。有研究发现，铁死亡过程中持续的氧化应激会上调 APE1 的表达并增加肿瘤细胞对铁死亡的抵抗性。然而，APE1 在肝细胞癌铁死亡中的作用尚不清楚。本研究中，研究人员采用 H2DCFDA 和 C11-BODIPY 581/591 染色来评估对照和 APE1-KD 细胞中的活性氧和脂质过氧化的水平。研究结果表明，APE1 缺失显著增加了 HCC 对铁死亡诱导剂 erastin 和 RSL3 的敏感性，促进了铁死亡。除此之外，分子机制研究还表明 APE1 参与 HCC 铁死亡调控依赖其氧化还原功能而非 DNA 损伤修复功能。总的来说，该研究揭示了 APE1 在调节肝癌细胞铁死亡中的重要作用和具体机制，为肝细胞癌的治疗提供了新靶点和新思路！
图 7 抑制 APE1 促进肝癌细胞铁死亡（图源：Cell Death and Differentiation）
3. 靶向 MerTK 增强肝细胞癌铁死亡和免疫应答增强免疫检查点抑制剂的疗效
2024 年 2 月 20 日，上海市卫生健康委员会消化系统肿瘤全程监测与精准干预重点实验室（SMHC）/复旦大学附属闵行医院的研究团队在 Cell Reports Medicine（影响因子：14.3）期刊发表了题为：Disruption of MerTK increases the efficacy of checkpoint inhibitor by enhancing ferroptosis and immune response in hepatocellular carcinoma 的研究论文。
图源：Cell Reports Medicine
肝细胞癌（HCC）作为一个全球性的健康问题，其发病率在世界范围内呈上升趋势。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）抗 CTLA4、抗 PD-1/PD-L1 及其联合或与其他药物联合治疗肿瘤取得了令人瞩目的成功。然而，由于抗 PD-1/PD-L1 治疗的频繁耐药，应答率仍远远不能令人满意。因此，亟需确定最佳患者选择的生物标志物，并确定克服这种耐药性的有效靶点。MER 原癌基因酪氨酸激酶（MER proto-oncogene tyrosine kinase, MerTK）作为受体酪氨酸激酶 TAM 家族成员之一，在包括 HCC 在内的多种恶性肿瘤中高表达。本研究中，研究人员通过利用同基因小鼠肿瘤模型建立了体内耐药模型，并建立了 Hepa1-6 皮下瘤小鼠模型，用鼠抗 PD-L1 抗体进行治疗，并连续传代和治疗。实验结果表明，抗 PD-L1 抗体治疗未能在 Res-CA1 组产生抗肿瘤作用，表现为抗 PD-L1 治疗组和 IgG 对照组在肿瘤生长、生存率和肺转移方面没有差异。总的来说，该研究揭示了 MerTK 是抵抗 PD-1/PD-L1 阻断的主要机制，限制了肿瘤细胞铁死亡，并通过增加髓源性抑制细胞浸润引起免疫抑制性肿瘤微环境。值得注意的是，该研究强调 MerTK 可以作为 HCC 生物标志物，这对于今后开展肝细胞癌筛查与免疫治疗提供了重要的思路和参考！
图 8 MerTK 通过抑制铁死亡促进肝癌细胞抗 PD-L1 耐药（图源：Cell Reports Medicine）
9. 铁死亡调节分子生态系统指南
2024 年 2 月 29 日，吉林大学中日联谊医院肿瘤与血液科的研究团队在 Nature Cell Biology（影响因子：26.6）期刊发表了题为：A guideline on the molecular ecosystem regulating ferroptosis 的研究论文。
图源：Nature Cell Biology
前研究表明，针对铁死亡的靶向治疗对各种疾病具有广泛的意义，尤其是癌症、神经退行性疾病和缺血再灌注损伤等。目前，许多与铁死亡相关的调控分子也参与其他类型的细胞死亡，强调了细胞间串扰的复杂性。为了全面和深入了解生理和病理应激因素如何在实际环境中影响铁死亡，该研究详细讨论了引发铁死亡的核心机制，包括活性氧（ROS）的产生、脂质的氧化和抗氧化系统的调控。此外，该研究还系统全面地讨论了铁死亡在疾病中的作用，例如癌症、神经退行性疾病和缺血再灌注损伤，并对其作为治疗靶点的潜力进行了评估。最后，研究人员还分析了铁死亡在临床应用中可能出现的问题和挑战，如特异性和选择性、药物递送、生物标志物的识别和副作用等。总的来说，该研究认为尽管关于铁死亡研究的存在仍然存在一定的局限性和相互冲突的假设，但其未来的研究前景仍然是十分乐观的！
图 9 铁死亡中 ROS 的产生（图源：Nature Cell Biology）
10. GAS41 通过调控 NRF2 转录抑制铁死亡
2024 年 3 月 21 日，美国哥伦比亚大学欧文医学中心癌症遗传研究所的研究团队在 Nature Communications（影响因子：17.0）期刊发表了题为：GAS41 modulates ferroptosis by anchoring NRF2 on chromatin 的研究论文。
图源：Nature Communications
目前，通常认为决定铁死亡进程的关键因素是细胞内的抗脂质过氧化的一系列防御系统。众多研究发现，抑制铁死亡防御系统来诱导肿瘤细胞铁死亡是一种非常有效的肿瘤干预方法。然而，关于表观遗传调控对肿瘤细胞铁死亡敏感性的影响还尚不清楚，且靶向表观遗传调控肿瘤细胞铁死亡仍然需更为深入的探索。本研究中，研究人员首先通过 CRISPR-Cas9 全基因组敲除筛选发现了编码 GAS41 蛋白的 YEATS4 基因是一个潜在的铁死亡抑制因子。实验结果表明，在铁死亡诱导剂处理下，敲除 GAS41 能显著促进包括多种 NSCLC 细胞的铁死亡和细胞内脂质过氧化的水平。此外，研究人员还发现细胞缺失 GAS41 可以显著降低细胞内胱氨酸转运蛋白 SLC7A11、GSH 合成关键酶 GCLC 以及抗氧化因子 NQO1 的 mRNA 和蛋白质水平。总的来说，该研究揭示了 GAS41 作为一种铁死亡抑制因子，其可通过与 NRF2 相互作用调控其转录活性，特异性激活 NRF2 靶基因转录来抑制细胞铁死亡，从而促进肿瘤的发生发展，这也将为揭示铁死亡的机制提供重要研究思路和科学参考！
图 10 GAS41 的缺失会促进肿瘤抑制且至少部分是通过体内铁死亡实现的（图源：Nature Communications）
参考文献：
[6] Qiu B, et al. Phospholipids with two polyunsaturated fatty acyl tails promote ferroptosis. Cell. 2024 Feb 29;187(5):1177-1190.e18.
[7] Du Y, et al. APE1 inhibition enhances ferroptotic cell death and contributes to hepatocellular carcinoma therapy. Cell Death Differ. 2024 Feb 28.
[8] Wang S, et al. Disruption of MerTK increases the efficacy of checkpoint inhibitor by enhancing ferroptosis and immune response in hepatocellular carcinoma. Cell Rep Med. 2024 Feb 20;5(2):101415.
[9] Dai E, et al. A guideline on the molecular ecosystem regulating ferroptosis. Nat Cell Biol. 2024 Feb 29.
[10] Wang Z, et al. GAS41 modulates ferroptosis by anchoring NRF2 on chromatin. Nat Commun. 2024 Mar 21;15(1):2531.
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