近年来，外泌体在生物医学领域引起了广泛的关注。外泌体主要是指由哺乳动物细胞主动向胞外和体液中释放的纳米级双层囊泡小体，携带多种遗传物质，可通过自分泌或旁分泌途径被细胞吸收，也可经循环系统被远距离靶组织或器官所吸收，参与机体多种生理和病理过程。由于外泌体携带着丰富的生物信息分子（例如蛋白质、核酸等），因此也能够在细胞间通讯、免疫调节、疾病发生发展等多个生物学过程中发挥着关键性作用。此外，也正是由于外泌体所蕴含的巨大潜力，科学家们对其寄予厚望，并期望它们能成为未来疾病诊断和治疗的新星。
为了帮助广大医学科研工作者快速掌握和了解外泌体研究领域的最新动态，今天就给大家盘点一下外泌体研究领域近期发表的 10 篇高分文章，供大家阅读和学习，希望可以给相关研究领域学者带来新的研究思路（对文章内容感兴趣的同学可以私信小编领取原文哦~）。
1. 细胞外囊泡（EV）蛋白冠可影响其在肝细胞中的摄取以及体内分布情况
2024 年 2 月 16 日，英国伦敦伦敦国王学院生命科学与医学学院药物科学研究所研究团队在 Nature Nanotechnology（影响因子：39.9）期刊发表了题为：Cellular uptake and in vivo distribution of mesenchymal-stem-cell-derived extracellular vesicles are protein corona dependent 的研究论文。
图源：Nature Nanotechnology
细胞外囊泡（EV）作为天然的纳米颗粒，其表面可形成蛋白冠。通常情况下，EV 会在两个阶段形成蛋白冠，即培养过程中形成的初级蛋白冠以及在应用后与体液接触形成的次级蛋白冠。
研究思路：本研究通过解析 2D 和 3D 培养得到的 EV 及其蛋白冠的组分，进一步证实了 3D 培养导致 EV3D 上形成富含白蛋白的初级和次级蛋白冠。此外，这种 EV 还能够增强在肝脏的非吞噬性摄取，并可以在体内外均显示出更强的肝脏聚集特性。本研究结果进一步证实 EV 蛋白冠上的白蛋白能够调节 EV 细胞摄取和体内肝细胞定向的作用。总而言之，本研究的结果证实了一种 EV 伪装策略，即可以通过定制蛋白冠-EV 复合物进行肝脏靶向和免疫逃避，从而为静脉应用 EV 治疗肝脏疾病提供了更为高效的可能性！
图 1 EV 体内分布及肝细胞亚群摄取（图源：[1]）
2. 吸入细胞外囊泡传递 IL12 mRNA 治疗肺癌和促进系统免疫
2024 年 1 月 11 日，美国哥伦比亚大学生物医学工程系/赫伯特欧文综合癌症中心的研究团队在 Nature Nanotechnology（影响因子：39.9）期刊发表了题为：Inhalable extracellular vesicle delivery of IL-12 mRNA to treat lung cancer and promote systemic immunity 的研究论文。
图源：Nature Nanotechnology
肺癌作为最常见的癌症，也是世界上存活率最低的癌症之一。目前，IL-12 等细胞因子已显示出作为肿瘤抑制因子的巨大潜力。然而，由于脱靶毒性，它们的应用受到限制。
研究思路：本研究通过开发能够负载 IL-12 mRNA 的可吸入外泌体（一种细胞外囊泡），并基于外泌体实现鼠源白介素 12（IL-12）的小鼠体内递送，以解决肺癌问题并增强肺肿瘤小鼠模型的全身免疫力。该研究评估了吸入 IL-12-Exo 对肺部肿瘤微环境（TME）的靶向能力，且体外成像结果显示在吸入 24 h 后 IL-12-Exo 明显偏爱于肺富集，并且能够成功递送至肿瘤细胞中。此外，研究人员还发现 IL-12-Exo 能够在肺部肿瘤微环境（TME）中稳定表达 IL-12。总而言之，该研究认为 IL-12-Exo 是一种有效的 IL-12 mRNA 递送系统，并提出了一种基于外泌体系统的前瞻性肿瘤治疗方案，有望为有效治疗原发性肿瘤和转移瘤提供重要参考依据。
图 2 吸入 IL-12-Exo 可刺激肺 TME 中 IL-12 的表达（图源：[2]）
3. 循环外泌体调节内皮细胞的脂肪酸降解与糖尿病患者的冠状动脉微血管功能障碍有关
2024 年 2 月 9 日，南京大学医学院附属鼓楼医院心脏科的研究团队在 Cardiovascular Diabetology（影响因子：9.6）期刊发表了题为：Circulating exosomal mir-16-2-3p is associated with coronary microvascular dysfunction in diabetes through regulating the fatty acid degradation of endothelial cells 的研究论文。
图源：Cardiovascular Diabetology
近年来糖尿病（diabetes mellitus，DM）发病率持续增高，已成为全球性的健康问题。
研究思路：研究人员从患者血清外泌体中发现 mir-16-2-3p 上调。基于此，研究人员探讨了 mir-16-2-3p 在心肌组织中的表达情况和改善功能的作用，同时也研究了 mir-16-2-3p 减轻 DM 患者的作用机制。研究人员分析了 mir-16-2-3p 在 CD31+、cTnT+内皮细胞、cTnT+心脏细胞以及 Vimentin+成纤维细胞在心脏细胞的特殊定位。研究结果表明，mir-16-2-3p 在各种主要细胞类型之间的表达相似。此外，研究人员还将慢病毒注射进 db/db 小鼠心脏内，结果发现小鼠静脉注射 FITC 标记的凝集素显示 Micro 组的微循环改善，这也表明了 db/ db 小鼠心脏中 mir-16-2-3p 的过表达与心脏改善功能、纤维化和微循环存在联系。
图 3 来自 DM、DM-CMD 和 DM-CAD 的血清来源的外泌体的分离和表征（图源：[3]）
4. 二型糖尿病病损肝脏来源的外泌体通过 Fasn 信号通路加重牙槽骨丢失分子机制
2024 年 3 月 9 日，浙江大学医学院医学院附属口腔医院的研究团队在 Bioactive Materials（影响因子：18.9）期刊发表了题为：Exosomes derived from impaired liver aggravate alveolar bone loss via shuttle of Fasn in type 2 diabetes mellitus 的研究论文。
图源：Bioactive Materials
二型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus, T2DM）作为一种以高血糖和全身代谢紊乱为特征的慢性疾病，能够严重干扰以骨和皮肤为代表的组织愈合过程，包括对牙周的有害影响。其中，细胞外囊泡（特别是外泌体）已在 T2DM 的相关代谢性疾病中引起了广泛的关注，包括其对组织愈合的影响。
研究思路：本研究发现 T2DM 可导致牙周膜细胞（PDLCs）的下垂，而 PDLCs 的下垂通过循环外渗体加重牙周骨丢失。T2DM 患者主要是以肝脏损害为主的循环外切体在牙周区显著蓄积，并外切体转移的脂肪酸合成酶（Fasn）导致脂肪酸的异位合成，从而导致 PDLCs 的下垂。该研究进一步解释了病理状态下骨再生障碍的新机制，同时也强调了 Fasn 诱导的下垂在糖尿病引起的骨形成减弱中的中心作用，这将为糖尿病骨疾病的预防和治疗提供先进方法和策略。
图 4 T2DM 循环外泌体诱导 PDLCs 焦亡并且加重牙周炎引起的牙槽骨丢失（图源：[4]）
5. 可逃避免疫监视的重编程外泌体保护线粒体缓解肝缺血再灌注损伤
2024 年 1 月 1 日，重庆医科大学基础医学学院的研究团队在 Theranostics（影响因子：12.4）期刊发表了题为：Reprogramming Exosomes to Escape from Immune Surveillance for Mitochondrial Protection in Hepatic Ischemia-Reperfusion Injury 的研究论文。
图源：Theranostics
合成药物和微血管调节剂等治疗干预措施通过缓解线粒体功能障碍，能够为缓解肝缺血/再灌注损伤创造了机会。然而，向肝细胞提供毒性低的多治疗成分仍落后于其发展。
研究思路：本研究建立了一种新型的药物递送系统，向缺血肝细胞传递 CsA 和 miRNA inhibitor 以缓解肝脏缺血再灌注损伤（hepatic ischemia/reperfusion injury, HIRI）。研究人员发现，在逃避免疫监视后，重编程的外泌体可以在供氧/需氧失衡期间维持 HIRI 中最关键的细胞，肝细胞的线粒体稳态。通过聚焦于保护线粒体，这种多功能药物可以预防 HIRI 导致的肝细胞死亡。总体而言，该研究所报道的一种重编程的外泌体具有良好的规避 Kupffer 细胞的免疫监测的能力，不仅能够为临床治疗 HIRI 提供一种新颖的药物和基因调控组合策略，同时也可为治疗与线粒体损伤相关的疾病奠定基础。
图 5 载药 ExosCD47-HuR 对线粒体功能障碍的体外保护作用（图源：[5]）
参考资料：
[1] Liam-Or R, et al. Cellular uptake and in vivo distribution of mesenchymal-stem-cell-derived extracellular vesicles are protein corona dependent. Nat Nanotechnol. 2024 Feb 16.
[2] Liu M, et al. Inhalable extracellular vesicle delivery of IL-12 mRNA to treat lung cancer and promote systemic immunity. Nat Nanotechnol. 2024 Jan 11.
[3] Liu Y, et al. Circulating exosomal mir-16-2-3p is associated with coronary microvascular dysfunction in diabetes through regulating the fatty acid degradation of endothelial cells. Cardiovasc Diabetol. 2024 Feb 9;23(1):60.
[4] Liu J, et al. Exosomes derived from impaired liver aggravate alveolar bone loss via shuttle of Fasn in type 2 diabetes mellitus. Bioact Mater. 2024 March 9;33:85-99.
[5] Liu S, et al. Reprogramming Exosomes to Escape from Immune Surveillance for Mitochondrial Protection in Hepatic Ischemia-Reperfusion Injury. Theranostics. 2024 Jan 1;14(1):116-132.
[6] Chen Y, et al. Reprogramming tumor-associated macrophages by a dually targeted milk exosome system as a potent monotherapy for cancer. J Control Release. 2024 Feb;366:395-409.
[7] Chen M, et al. Injectable Microgels with Hybrid Exosomes of Chondrocyte-Targeted FGF18 Gene-Editing and Self-Renewable Lubrication for Osteoarthritis Therapy. Adv Mater. 2024 Jan 24:e2312559.
[8] Lai J, et al. Triple Hybrid Cellular Nanovesicles Promote Cardiac Repair after Ischemic Reperfusion. ACS Nano. 2024 Feb 6;18(5):4443-4455.
[9] Hu S, et al. Thread-structural microneedles loaded with engineered exosomes for annulus fibrosus repair by regulating mitophagy recovery and extracellular matrix homeostasis. Bioact Mater. 2024 Mar 13;37:1-13.
[10] Arya SB, et al. The ins-and-outs of exosome biogenesis, secretion, and internalization. Trends Cell Biol. 2024 Feb;34(2):90-108.
图片来源：图虫创意
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