目前 CAR-T 细胞疗法在血液恶性肿瘤领域已成为一种有前途的抗击癌症的免疫治疗方法，然而在实体瘤方面由于肿瘤浸润、免疫抑制微环境等因素大大限制其疗效。幸运的是，随着更多靶点被发现、CAR 构建的升级改造，已有多项 CAR-T 治疗实体瘤临床研究取得进展。
2023 年 4 月发表在新英格兰上的一项研究显示[1]，利用一种靶向 GD2 蛋白的 CAR-T 疗法对高风险神经母细胞瘤进行治疗，1/2 期临床试验中 63% 患有复发性或难治性的年轻患者都产生了应答，并且安全无毒性。
不难看出，选择合适的靶点可以大幅提升 CAR-T 对实体瘤的杀伤能力，近期 Mol Cancer 杂志发表了相关[2]综述文章，对 CAR 细胞疗法在实体瘤患者治疗中的临床现状、挑战和前景进行总结，并对热门靶点的 CAR-T 细胞疗法临床结果进行概述，接下来我们就一起来了解一下都有哪些靶点。
HER2 靶点
综述概述了 4 项处于 I/II 期临床研究 HER2-CAR-T 细胞疗法，分别用于 HER2 阳性肉瘤患者、胶质母细胞瘤、胰腺癌和晚期胆道癌以及难治性或复发性中枢神经系统肿瘤的治疗。临床初期结果良好，如 17 名 HER2 阳性肉瘤患者的中位总生存期为 10.3 个月（NCT00902044）。在高剂量的治疗中未发现不良事件（NCT01109095），在 11 名胰腺癌和晚期胆道癌患者观察到毒性小（NCT01935843）。
IL-13Rα2 靶点
IL-13Rα2 在胶质母细胞瘤（GBM）中高表达，在正常脑细胞中很少表达，使其成为 GBM 癌症 CAR-T 细胞治疗的潜在靶点。NCT02208362 结果显示 IL-13Rα2-CAR-T 进行多剂量治疗可在 8 个月使患有播散性 GBM 患者的肿瘤完全消退。在另一项临床试验中表现出良好的耐受性（NCT00730613）。
GD2 靶点
GD2 在 GBM 中高表达，被认为是 CAR-T 治疗的另一个潜在靶点。综述描述了用 GD2-CAR-T 治疗 4 例 H3K27M 突变的弥漫内生型胶质瘤和脊髓弥漫中线胶质瘤患者的I期临床试验的结果，75% 患者表现出与血浆和脑脊液中高水平的促炎细胞因子相关的临床和影像学改善。在 NCT00085930 研究中 11 名 GBM 患者中有 3 名完全缓解。
ROR1 靶点
孤儿酪氨酸激酶受体 ROR1 是 CAR-T 细胞治疗的候选靶点，因为它在许多淋巴和上皮性恶性肿瘤的表面表达，并促进肿瘤细胞的生长。I 期试验（NCT02706392）对靶向肺癌和乳腺癌中表达的 ROR1-CAR-T 细胞的有效性和安全性进行研究，结果显示 5 名患者中的 4 名出现了混合反应，在一些转移部位具有较低的肿瘤负荷。
EGFR 靶点
EGFR 在实体瘤的发展和进展中起着重要作用，已成为不同类型癌症的治疗靶点，如非小细胞肺癌、乳腺癌、胃食管癌、结肠直肠癌等。对靶向 EGFR 的 CAR-T 细胞进行了多项临床试验，用于治疗 EGFR 阳性实体瘤。如在I期临床试验中，10 名患有复发性 EGFRvIII + 胶质母细胞瘤（GBM）的患者用 EGFRvIII 工程化 CAR-T 细胞(NCT02209376) 。该研究的结果显示 CAR-T 细胞的抗肿瘤作用，所有患者的中位 OS 约为 8 个月。
综述还对CEA、MSLN、CD133、Claudin 18.2、MUC1 等靶点的 CAR-T 研究进展进行描述，这里我们就不再一一赘叙了。
总之 CAR-T 细胞治疗实体瘤的主要挑战包括识别真正特异的肿瘤抗原作为靶点，克服肿瘤抗原逃逸，改善 CAR-T 细胞在肿瘤部位的追踪、渗透和扩展，以及它们在恶劣的肿瘤微环境中的持久性和功能。为了克服这些挑战，提高 CAR-T 细胞在实体瘤中的有效性，研究人员制定各种策略，如优化 CAR 构建体或确定创新的治疗组合策略，从而提高 CAR-T 细胞治疗的特异性、渗透性和有效性，并调节抑制性条件。
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内容策划：邹礼平
内容审核：周育红
题图来源：图虫创意
参考文献
[1] Del Bufalo, Francesca et al. “GD2-CART01 for Relapsed or Refractory High-Risk Neuroblastoma.” The New England journal of medicine vol. 388,14 (2023): 1284-1295. doi:10.1056/NEJMoa2210859
[2] Maalej KM, Merhi M, Inchakalody VP, et al. CAR-cell therapy in the era of solid tumor treatment: current challenges and emerging therapeutic advances. Mol Cancer. 2023;22(1):20. Published 2023 Jan 30. doi:10.1186/s12943-023-01723-z