师弟
炎症研究又卡住了，细胞因子都被研究烂了！课题怎么才能新颖呀？
走 HMGB1 吧，这个「明星」细胞因子听说过没？
师兄
师弟
不懂，师兄快给我讲讲。
高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）是免疫系统介导感染、损伤和炎症反应的一种关键细胞因子，也是细胞应激反应的信号传递者。今天师兄重点介绍它的作用原理、相关疾病、最新进展，做好笔记！
师兄
文末还有惊喜福利哦~
HMGB1 作为关键细胞因子的
重要作用
细胞外存在的 HMGB1 会通过启动损伤相关的分子模式，触发炎症反应来进行修复。因此，HMGB1 在创伤、感染、自身免疫、关节炎、中风以及败血症等疾病的发展中具有重要作用，并且在多种癌症中高表达[1]。
HMGB1 通过激活内皮细胞，促进血管生成，增强造血干细胞迁移，并引发炎症。在细胞内，HMGB1 是一种高度保守的染色体蛋白，充当 DNA 伴侣，几乎在所有细胞中都有表达。在细胞外，HMGB1 属于典型的损伤相关因子，与晚期糖基化终产物受体（RAGE）、 Toll 样受体 2（TLR2）、TLR4 等受体结合，激活 MyD88 从而导致 NF-κB 信号通路的激活进行信号传导，促进细胞因子 TNF、IL-6、IFN-γ 的产生和细胞存活[2]。
HMGB1 相关信号通路[2]
HMGB1 会通过两种方式释放到细胞外。一种是 HMGB1 在细胞核内乙酰化后主动释放，另一种是细胞坏死过程中被动释放。HMGB1 从坏死细胞中释放或被激活的巨噬细胞分泌后，会招募炎症细胞并介导自然杀伤（NK）细胞、树突状细胞（DCs）和巨噬细胞之间的信号传递[3]。
HMGB1 是一种多功能调节因子
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多种疾病发病与 HMGB1
高表达相关
HMGB1 在正常人血清中表达量低，但是在脓毒症、出血性休克患者的血清中 HMGB1 水平显著增高。失血性休克患者，在休克 24 小时内 HMGB1 增高，72 小时达到峰值，96 小时开始下降，而患者血压恢复和临床症状改善后，血清 HMGB1 水平也会恢复正常。
在一些炎症事件中，包括败血症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、慢性病、系统性红斑狼疮（SLE）以及癌症发病机制研究中，已经发现存在 HMGB1 的血清高水平的情况。此外，HMGB1 还与其他以细胞死亡和损伤为特征的疾病有关，包括糖尿病和阿尔茨海默氏病。因此，HMGB1 被认为与各种慢性炎症和自身免疫性疾病的发病相关。
HMGB1 在多种肿瘤中也出现过表达的情况，其水平远高于相对应的正常组织。临床检测表明 HMGB1 在胰腺癌、直肠癌、胃癌等肿瘤中的表达与肿瘤的发生发展、病灶大小、浸润及淋巴转移相关，并且大多数情况下，HMGB1 与侵袭和转移也有关[4-5]。
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HMGB1 在疾病研究中的
最新进展
以 HMGB1 为靶点进行治疗的研究已在进行中，包括可溶性晚期糖基化终产物受体 sRAGE、特异性抗体和抑制剂等。sRAGE 作为「诱饵」」，可阻止 HMGB1 与 RAGE 的结合，从而阻断下游的信号传导，已在肿瘤动物模型中获得验证；已有临床结果显示，使用 HMGB1 特异性抗体可改善炎症恶化、缓解急性出血且降低败血症的致死率；HMGB1 抑制剂也已用于类风湿关节炎 RA 以及 SLE 等自身免疫性疾病的治疗研究中：丙酮酸乙酯是第一个在败血症动物模型上验证可抑制 NF-κB 通路的 HMGB1 抑制剂，也已验证可抑制肝脏肿瘤的生长。此外，甘草酸和槲皮素也被发现是潜在的 HMGB1 抑制剂，可通过直接与 HMGB1 结合或抑制 PI3K 发挥作用，并且已被验证可在几个不同的肿瘤模型中提高抗癌药物的有效性[6-7]。
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总之，HMGB1 是先天性免疫系统的重要调节因子，在病原体入侵、自身免疫性疾病、炎症、败血症等疾病中起着核心作用，因此其作为疾病治疗靶点的前景广阔。
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内容策划：那雪妍
项目审核：周育红
题图来源：图虫创意
参考文献:
[1] Bianchi, Marco E et al. Immunological reviews vol. 280,1 (2017): 74-82.
[2] Lotze, Michael T, and Kevin J Tracey. Nature reviews. Immunology vol. 5,4 (2005): 331-42.
[3]Chen, Ruochan et al. Experimental & molecular medicine vol. 54,2 (2022): 91-102.
[4] Son, Myoungsun et al. Frontiers in immunology vol. 11 594253. 9 Sep. 2020
[5]Magna, Melinda, and David S Pisetsky. Molecular medicine (Cambridge, Mass.) vol. 20,1 138-46. 24 Mar. 2014
[6] Dumitriu, Ingrid E et al. Trends in immunology vol. 26,7 (2005): 381-7.
[7] Watanabe, Haruki, and Myoungsun Son. Cells vol. 10,3 564. 5 Mar. 2021
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