外周动脉疾病（PAD）影响全球超过2亿人，表现为间歇性跛行或严重肢体缺血（CLI），其特征是缺血性静息痛、溃疡和坏疽，可能导致截肢和早逝。PAD的常见诱因包括动脉粥样硬化性血管闭塞、代谢综合征和糖尿病。PAD还与心血管事件的高风险有关，包括中风和心肌梗死。尽管病理过程已得到充分研究，但很少有有效的治疗选择来改善缺血组织中的血流。因此，有必要进行更多的研究来探索改善缺血性组织损伤和改善灌注的新方法。越来越多的证据表明，Foxp3调节性T细胞（Tregs）浸润到受伤组织，包括心脏和骨骼肌、肺、皮肤和大脑，促进了血管和组织的再生以及伤口愈合。据报道，Tregs还可以增强PAD外周脉管系统的再生。相反，其他研究表明，Tregs的消耗在HLI后表现出血流恢复的增加。然而，Tregs调节缺血组织中血管生成和血管重塑的分子机制尚不完全清楚。GPR174是一种属于P2Y受体家族的X连锁G蛋白偶联受体（GPCR），在免疫细胞中大量表达，尤其是B和T淋巴细胞。最近，研究已确定生物活性脂质溶血磷脂酰丝氨酸（LysoPS）是一种高亲和力GPR174配体，可抑制Treg稳态和增殖。还有多条证据表明，GPR174与Gαs偶联以调节环AMP/蛋白激酶A（cAMP/PKA）信号通路，从而抑制T细胞的增殖和功能。然而，GPR174是否通过调节Treg功能影响缺血性疾病的进展仍有待阐明。Amphiregulin（AREG）是表皮生长因子（EGF）家族的成员，已被证明在伤口愈合和组织修复中发挥重要作用。最近的研究表明，Tregs在应对损伤和压力时产生的AREG可促进组织再生。Tregs增加的AREG产量限制了促炎巨噬细胞的极化，进而促进组织修复。据报道，AREG还参与血管生成、增殖和细胞凋亡，并预防心肌缺血再灌注损伤。然而，AREG对PAD的影响尚不清楚。在本研究中，使用后肢缺血（HLI）小鼠模型研究了GPR174在血流恢复中的作用，证明Tregs中的GPR174缺乏症通过促进AREG分泌来减轻炎症反应并改善内皮细胞增殖和存活。此外，研究发现早期生长反应蛋白1（EGR1）作为提高AREG表达的转录因子，还确认GPR174与Gαs相互作用，通过触发cAMP/PKA活性来抑制EGR1的核定位。综合起来，研究数据证明了GPR174在调节缺血性损伤后的炎症和内皮细胞存活方面的关键作用，并确定TregGPR174是治疗缺血性血管疾病（如PAD）的潜在治疗靶点。
GPR174通过PKA/EGR1途径抑制AREG转录激活（图源自Nature Communications ）总之，研究结果表明GPR174在响应HLI方面具有负调节作用。Treg表达的GPR174通过与Gαs偶联来提高cAMP水平和PKA活性来抑制EGR1核积累，导致下调AREG表达，从而减少缺血性损伤后的新生血管形成。这些数据表明，靶向GPR174可能是治疗缺血性血管疾病（如PAD）的潜在治疗策略。
文章来源：INature 题图来源：受访者供图
