「我的微笑将是最后一个消失的东西。」这是全世界第一个半机械人在与渐冻症抗争 5 年期间，坚持的承诺。
2017 年，彼得·斯科特-摩根确诊了肌萎缩侧索硬化症（ALS）。这类患病者会在意识清醒的情况下，逐渐失去对肢体的控制，丧失行动、说话、吞咽甚至呼吸能力。通过多次手术，医生将管道直接插入他的胃、结肠和膀胱，将他改造成了半机械人。
借助科技的力量，彼得博士重建了自己的声音、虚拟形象，成为半机械人的彼得博士每周工作时间高达 60 小时以上，配合多种 AI 技术还完成了多次公开演讲和自传出版。
图片来源：书籍封面
今年 6 月 15 日，彼得·斯科特-摩根博士去世，终年 64 岁。生前彼得·博士曾宣称「我将不断进化，作为人类的我已经死去，未来我将以「半人半机械」的身份继续活下去。」彼得·斯科特-摩根博士的去世，让我们再次重视「渐冻症」的发病机制问题与目前的治疗困境。
迄今为止，全球范围内大约有 50 万名渐冻症患者，其中，我国渐冻症患者约 20 万人，其中，近九成患者在发病 5 年内死亡……
被称为五大绝症之一的「渐冻症」为何发病？
目前 ALS 的发病机制仍不明确，存在不同假说，发病机理的推测主要围绕基因突变、环境污染、重金属中毒、病毒侵染等。其中家族性（fALS）患者约占 5%～10%，主要由基因突变造成，散发性（sALS）病例约占 90%～95%[1]，大部分致病原因不明。
近年来不断有 ALS 发病相关基因被发现，迄今报道的约有几十种，已发现导致 fALS 的突变基因包括 C9orf72、SOD1、FUS 和 TDP-43 等，其中最早被发现的是 SOD1（超氧化物歧化酶，Superoxide dismutase 1），它在家族性和散发性病例中分别占据 12% 和 1%；随着对 ALS 发病机制了解的逐渐深入，人们又发现了 TARDBP（TAR DNA binding protein，其编码 TDP43 蛋白），在 fALS 人群中占据约 4% 比例，虽然在 sALS 人群中占据很少比例，但在病理上 TDP43 更能代表 ALS 病理特征，逐渐成为 ALS 领域的新热点蛋白。
「渐冻症」真的是不治之症吗？
全球广泛用于治疗 ALS 的药物仅有两种，但这价格不仅昂贵，效果也不尽人意，远不能满足临床患者治疗需求。
新药研发方向除了针对传统药物的剂型进行改良以外，细胞、基因疗法也在加进研发中，包括反义寡核苷酸治疗（ASO）等[3]，科学家们通过对 C9orf72、SOD1、FUS 和 TDP-43 等突变的深入研究，在小鼠模型中反复验证、模拟病人的病理和行为特征，探索针对 ALS 的新兴疗法。这些新兴疗法的进展标志着 ALS 基因治疗的新开端，为患有渐冻症的患者带来了新的希望。而动物模型也在 ALS 的治疗和药物开发中扮演着至关重要的角色。
小鼠渐冻症模型，正在扮演重要角色
针对三个 ALS 的热门基因突变位点及药物研究痛点，集萃药康从包含 human SOD1 基因的 BAC 中获得 human SOD1 片段，并对 93 位氨基酸进行突变，构建了 ALS 小鼠模型 B6-hSOD1 G93A；并且选取了 TDP43 及 RNF220 蛋白的不同突变位点，构建了 ALS 小鼠模型 B6-hTDP43 A315T、B6-RNF220。
B6-hSOD1 G93A 初步行为学验证数据——24 周龄小鼠出现运动障碍
B6-hSOD1 G93A, hSOD1 小鼠 24 w 抓力测试
实验结果显示：与 B6 小鼠相比，24 w 时 B6-hSOD1 G93A, hSOD1 小鼠四肢肌肉力量显著降低。
B6-hSOD1 G93A, hSOD1 小鼠 24 w 疲劳旋转棒测试
实验结果显示：与 B6 小鼠相比，24 w 时 B6-hSOD1 G93A, hSOD1 小鼠在棒时间显著降低。
B6-hTDP43 A315T, hTDP43 初步行为学验证数据——13 周龄小鼠出现运动障碍
B6-hTDP43 A315T, hTDP43 小鼠 13 w 抓力测试
实验结果显示：与 B6 小鼠相比，13 w 时 B6-hTDP43 A315T，hTDP43 小鼠在棒时间显著降低。
B6-hTDP43 A315T, hTDP43 小鼠 13 w 疲劳旋转棒测试
实验结果显示：与 B6 小鼠相比，13 w 时 B6-hTDP43 A315T, hTDP43 小鼠在棒时间显著降低。
B6-hTDP43 A315T 初步病理学验证数据——20 周龄小鼠出现大量 TDP43 蛋白聚集
B6-hTDP43 A315T, hTDP43 小鼠脑区 12 周 hTDP43 蛋白聚集检测
实验结果显示：B6-hTDP43 A315T, hTDP43 小鼠在 12 w 时，皮层区域可检测到大量 hTDP43 蛋白聚集。
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这三个品系均可应用于 ALS 药理药效及发病机制的研究。目前 B6-hSOD1 G93A及B6-hTDP43 A315T 品系已收集到初步验证数据，可一定程度上模拟 ALS 临床病人病理及行为学特征。
除了 ALS 模型以外。其他疾病相关小鼠模型以及各种行为学检测手段，在疾病机制研究、药物靶点研发相关实验中都扮演了十分重要的角色。
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内容策划：那雪妍
内容审核：邱天天
题图来源：图虫创意
参考文献
[1]. KiernanMC,VucicS,CheahBC,etal.Amyotrophiclateralsclerosis[J].Lancet,2011,377(9769):942-955.
[2]. ALS治疗药物开发的新动态及未来展望 撰文丨王鹏：同写意CNS新药俱乐部秘书长肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，AL... - 雪球 (xueqiu.com)
[3]. 让罕见被看见——渐冻症相关药物及研发进展|ALS|患者|药物|治疗|利鲁|-健康界 (cn-healthcare.com)
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