200多年前就有人发现，细菌感染有时可根治恶性肿瘤，最近有学者再次研究这一疗法，并在对狗的实验中获得有希望的结果。
孙学军 （第二军医大学海军医学系教授）
一些古老的医学技术可能有时候听上去比较疯狂，但也许隐藏者秘密，值得利用新的技术继续研究和探索。直接注射有毒细菌作为治疗肿瘤的方法，看上去不那么靠谱，但最新用狗和人做的一项研究发现，直接将细菌注射到肿瘤体内能有效控制肿瘤生长，甚至能完全消除肿瘤。2014年8月13日，研究结果在线发表在《科学转化医学》上。容易让人们联想起一战期间用疟疾治疗梅毒的研究，都属于以毒攻毒的概念。
诺维氏梭菌存在于土壤中，可导致引起牛、羊和人感染。由于这种细菌属于厌氧菌，而肿瘤组织恰好是缺氧环境，于是科学家删除了这种细菌的一种产毒素基因，就是通过减少其毒性将这种细菌改造成为专门攻击肿瘤的生物武器，去感染和杀死肿瘤细胞，任务完成后再对这些细菌进行处理。
细菌感染有时可以根治恶性肿瘤，这其实早在200多年前就有人发现这个现象，纽约骨外科医生William Coley在1890年代最早尝试给患者肿瘤内注射链球菌，作为肿瘤治疗方法。后因为两名患者治疗后死于细菌感染，他改变成给患者注射死菌，后人将这种死菌称为Coley毒素，用这一方法他先后治疗1000名肿瘤患者。有时他将这种毒素通过血液给患者注射，有时直接注射到瘤体内。经他治疗的大部分患者都存活下来。后来随着放疗、化疗和手术切除逐渐被引入临床肿瘤治疗后，Coley疗法逐渐淡出历史。不过有学者1999年对Coley疗法的治疗效果重新分析发现，他的这一疗法成功率并不低于现代其他肿瘤治疗方法。
最近有学者再次启用了这一古老治疗方法的研究。10多年来，约翰霍普金斯大学肿瘤遗传学家Bert Vogelstein等研究了一种治疗肿瘤的诺维氏梭菌，诺维氏梭菌又称水肿梭菌，是一种土壤细菌，革兰氏染色阳性厌氧杆菌，该菌能形成芽胞。论文通讯作者Saurabh Saha说，由于肿瘤生长速度快往往会导致内部组织缺氧，诺维氏梭菌属于厌氧菌，正好适合在这种低氧环境下生存。随着细菌的分裂繁殖，细菌释放一些毒素可将癌细胞杀死，细菌利用坏死肿瘤细胞的碎片生存。
科学家曾经发现，将细菌注射到大鼠脑内肿瘤能提高动物存活率。 但考虑到用啮齿类动物疾病模型的研究结果经常无法在临床上获得成功，Vogelstein等决定用更接近于人类的动物——狗，验证这一结果。狗的遗传多样性和人类似，不同于啮齿类实验室动物，另外狗和人类一样容易自然生长肿瘤，啮齿类实验室动物一般是通过诱导才能生长肿瘤。争取狗主人们的同意后，Saha等给16只患有肿瘤的宠物狗瘤内注射诺维氏梭菌进行治疗，结果发现，经过治疗的6只狗的肿瘤体积明显缩小甚至完全消失，另外5只狗的肿瘤也停止了生长。这些狗多数最后仍需要手术清除被细菌破坏的肿瘤残留物。
在对大鼠和狗肿瘤治疗研究的基础上，研究者开始进行了人的安全性试验。一位女性腹部广泛转移瘤患者接受了这种细菌疗法，尽管只用了动物剂量的1%，给患者肩部转移瘤注射细菌后，肿瘤体积很快开始缩小。治疗有效，但却带来意想不到的副作用，由于肿瘤已经侵犯到肱骨，肿瘤组织缩小引起了患者继发性肱骨骨折，需要手术修复。这名患者最终死于其他部位的转移瘤。
科学家曾经发现，细菌不仅能直接破坏肿瘤细胞，也能通过激发免疫细胞攻击肿瘤细胞。由于这些细菌只能在厌氧条件下生存，这能保证治疗的特异性。目前，研究者正计划开展临床安全性研究，并筛选那种类型的肿瘤对细菌疗法更有效。Saha等通过对细菌进行基因改造减少细菌对人的危险性。这些细菌遇到氧气会死亡，这对限制细菌的扩散非常重要。必要时也可以用抗生素解决细菌的问题。
这一研究的突出特色是对天然真正的肿瘤进行的试验性治疗，这比用诱导肿瘤的常见方法更符合实际。肿瘤生物学家Robert Hoffman认为这是一个非常重要的研究，他们曾用一种沙门氏菌治疗小鼠肿瘤研究，结果证明消除肿瘤的效果非常理想。
研究论文作者之一周世彬说，用细菌来治疗癌症的一个优点在于，这些细菌改造起来很容易，也可给细菌装备其他药物，或减少其毒性。
当前正在临床研究，但还未获得最终的分析结果。和其他的疗法一样，预计部分患者将会产生更强烈反应。现在他们想知道患者能够耐受注射细菌的安全剂量。另外有可能会将细菌疗法和其他传统肿瘤治疗方法联合应用，他们已经开始用小鼠研究这类联合方法。是，利用细菌作为治疗药剂的另一个好处，是细菌感染肿瘤细胞也可以诱导强有力的抗肿瘤免疫反应。
也有学者担心，大部分肿瘤患者都死于转移瘤，而不是原发瘤。这种细菌疗法在治疗过程可能会忽视转移瘤，将来的研究应该更多针对转移瘤开展。
参考文献：
Roberts J, Zhang L, Janku F, Collins A, Bai R, StaedtkeV, Rusk W, Tung D, Miller M, Roix J, Khanna V, Murthy R, Benjamin R, Helgason T, Szvalb A, Bird J, Roy-Chowdhuri S, Zhang H, Qiao Y, Karim B, McDaniel J, Elpiner A, Sahora A, Lachowicz J, Phillips B, Turner A, Klein M, Post G, Diaz Jr, Riggins G, Papadopoulos N, Kinzler K, Vogelstein B, Bettegowda C, Huso D, Varterasian M, Saha S, and Zhou S （2014）. Intratumoral injection of Clostridium novyi-NT spores induces antitumor responses. Sci Transl Med 6:249.
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