肿瘤微环境影响 CAR-T 疗效
在过去十年中，CAR-T 细胞疗法的疗效方面虽然取得了显著进展，但是其临床益处仍然有限，尤其是在实体肿瘤中，T 细胞耗竭、衰老、失能和免疫抑制都会导致疗效受限，随着对肿瘤微环境（Tumor Microenvironment ，TME）了解的增加也逐步确定了其对 CAR-T 效果的影响。
2022 年 8 月 29 日，法国巴黎癌症综合免疫学实验室和吉利德科学公司合作在 Nature Medicine 发文，研究者选取了一种首创的抗 CD19 CAR T 细胞疗法 Axicabtagene ciloleucel（axi-cel），用于治疗复发/难治性的大 B 细胞淋巴瘤（LBCL），在 ZUMA-1 研究（NCT02348216）中发现，客观缓解率为 83%，完全缓解率为 58%，然而在第一年内仍然有约 15% 的患者表现出治疗抵抗以及约 45% 的患者出现复发，临床数据显示 TME 决定抗 CD19 CAR-T 细胞的疗效，提示宿主体内 TME 的免疫特征可以预测 CAR-T 细胞治疗后的临床结果[1]。
细胞因子可增强 CAR-T 疗效
因此，第四代 CAR-T 细胞最近被开发出来，除了克服免疫衰竭，也致力于抵抗肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制[2]。那么下一步该如何提高 CAR-T 细胞持久性和效力呢？从影响 CAR-T 细胞持久性的因素来看，主要有以下几个方面：表达细胞因子及其受体、联合免疫检查点疗法、使用干性 T 细胞[3]。
以细胞因子为例，研究发现，细胞因子有利于 CAR-T 细胞的持续激活和抗肿瘤能力提升，比如 IL-7、IL-15 的表达会促进细胞因子驱动的细胞活化和扩增[4]。与表达 IL-2 或 IL-15 的 CAR-T 细胞相比，IL-7 的结构性表达提高了 CD19-CAR-T 细胞的抗肿瘤活性，这可能也是持续的靶细胞杀伤和 T 细胞扩增的结果[5]。
那么如果将具有免疫调节功能的细胞因子与 CAR-T 结合，在 CAR 结合抗原后，细胞因子自分泌发挥作用，增加 T 细胞的存活和扩增。目前包括 IL-12、IL-7、IL-15、IL-18、IL-21 和 IL-23 在内的一系列细胞因子目前正在研究中，并已进入早期临床试验阶段[3]。
适当的细胞因子有利于 CAR-T 细胞的持续活化[5]
细胞因子作用机制
IL-12 作为促炎症细胞因子，诱导 T 细胞反应，促进 CD8+ 持续存在。IL-15 是一种刺激 CD8+T 细胞和 NK 细胞活化、增殖和细胞毒性活性的细胞因子。IL-18 增加 Th1 细胞细胞因子的产生，同时抑制 IL-10 的合成。IL-15 和 IL-18 都是免疫反应的增强剂，已经在 CAR-T 细胞上进行了测试。与传统的 CAR-T 细胞相比，分泌 IL-18 和 IL-15 的 CAR-T 细胞在荷瘤小鼠中显示出增强的扩张性和持久性，并且在体外和体内显示出增强的肿瘤细胞毒性[3]。
表达 IL-12 细胞诱导 T 细胞反应[3]
除此之外，IL4、IL-9 等也被验证具有一定作用。IL-4 和 IL-9 在过继性细胞治疗中的作用尚不清楚。IL-4 虽然也有抗癌特性，但更多发挥的是免疫抑制作用。IL-9 最初被描述为一种参与 Th2 应答的 T 细胞生长因子，但很少有文献评价 IL-9 在改善 CAR-T 细胞治疗中的效用，需要进一步的工作来评估[3,6]。
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内容策划：邹礼平
内容审核：周育红
题图来源：图虫创意
参考文献：
[1]. Scholler, N., Perbost, R., Locke, F.L. et al. Tumor immune contexture is a determinant of anti-CD19 CAR T cell efficacy in large B cell lymphoma. Nat Med 28, 1872–1882 (2022).
[2]. Abken H . TRUCKS: THE FOURTH GENERATION OF CAR T CELLS FOR ADVANCED ADOPTIVE CELL THERAPY[J]. Human gene therapy, 2019(12):30.
[3]. Pietrobon V , Todd L , Goswami A , et al. Improving CAR T-Cell Persistence.[J]. International journal of molecular sciences, 2021, 22(19)..
[4]. Bell M, Gottschalk S. Engineered Cytokine Signaling to Improve CAR T Cell Effector Function. Front Immunol. 2021;12:684642.
[5]. Markley J C , Sadelain M . IL-7 and IL-21 are superior to IL-2 and IL-15 in promoting human T cell-mediated rejection of systemic lymphoma in immunodeficient mice.[J]. Blood, 2010, 115(17):3508.
[6]. Zhang Z Z , Wang T , Wang X F , et al. Improving the ability of CAR-T cells to hit solid tumors: Challenges and strategies - ScienceDirect[J]. Pharmacological Research.
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