读博 4 年，谁能想到手握四篇 1～2 分文章的我，在同行眼里彻底成了「水文专业户」。
我
老师，我这个课题快完成了，您看看能投个几分的杂志？
文章数据是全了，但经典肥胖基因研究得已经很多，这篇文章没有什么创新点，估摸能投个 3～4 分的。
导师
我
想发个大的。
那得要有些创新性的东西，新基因、新表型或者是技术上的创新。你这个代谢课题可以试试野生鼠 750，引入了野生小鼠的 1 号染色体，有肥胖、高血脂、脂肪肝的表型，应该能让你的文章上一个档次。
导师
临床上的肥胖、糖尿病患者，疾病表征通常也并不单一，还伴随脂代谢异常、肝功能受损甚至心脏/肾脏受损等。而全面模拟人类代谢疾病表征的动物模型则更有利于相关疾病机制研究及治疗药物评价。因此动物模型供应商也都不断开拓思路、优化技术，以期获得更贴合临床病人疾病特征的动物模型。
图 1. 肥胖及其并发症
肥胖、脂肪肝等代谢性疾病研究的「新星」
近期，集萃药康公司开发了一款新模型——野生鼠 750（全称：B6-Chr1YP1 编号：D000750）。该小鼠是在 C57BL/6J 基础上引入了某地区野生小鼠 1 号染色体从而获得的新模型，具有代谢易感特征，是一个更合适的代谢性疾病研究模型。
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*注：识别图中二维码可咨询电子书/促销活动野生鼠 750 疾病特征：
肥胖：8 周龄后自发肥胖，摄食量显著增加，出现严重瘦素抵抗。
糖代谢异常：轻度持续血糖升高，胰岛素抵抗，糖耐量轻度受损。
脂代谢异常：8 周龄后胆固醇水平（Chol、LDL-C、HDL-C）随年龄增加显著升高，西方饮食（WD）诱导后进一步升高。
NAFLD/NASH：大周龄小鼠可观察到明显的脂肪肝表型。WD 诱导可进一步加速 NASH 病症出现，包括脂肪变性、小叶炎症等，同时表现出中等程度纤维化。通过临床 NAS 评分系统评估，评分 > 7 分。
图 2. 750 小鼠表型观察。750 小鼠的体重和胆固醇在 8 周龄后逐渐升高，在 9 周龄时检测到瘦素、胰岛素水平相比对照 B6J 显著升高。750 与 B6J 小鼠 26 周龄时不同组织脂肪观察，750 小鼠各部分脂肪组织明显多于 B6J 小鼠。肠系膜（m）、皮下（s）、附睾（e）、白色脂肪组织（WAT）、棕色脂肪组织（BAT）。
野生鼠 750 的来源及优势
构建染色体置换系（CSSs）是建立遗传背景可控的具有野生鼠遗传特征的品系的一个较好方式。在先前的研究报导中，Sona 等人将实验小鼠近交系 A/J、CAST/Ei、MSM/Ms、PWD/Ph 等全基因组染色体逐一引入受体品系 C57BL/6J 小鼠基因组中，构建了小鼠全基因组染色体置换品系[1]。Singer 等人在以 A/J 为供体，C57BL/6J 为受体构建的 22 个小鼠置换系中，通过对 53 个性状的调查，发现有 150 个数量性状位点（QTL）影响血清甾醇、氨基酸水平、饮食诱导肥胖和焦虑。这些结果表明，CSSs 极大地促进了 A/J 和 C57BL/6J 自交系中控制广泛多样性自然发生表型变异的基因的检测和鉴定[2]。
图 3. 染色体置换系的构建思路[3]
集萃药康突破传统的不同近交系构建的方式，通过体外受精技术以及子代的多次回交和基因鉴定筛选，建立了以 C57BL/6JGpt 为受体的野生来源 1 号染色体置换系小鼠，在遗传背景清晰的近交系小鼠中引入野生小鼠 1 号染色体上的基因信息，很好地模拟了人类肥胖、糖脂代谢异常等代谢异常特征。通过体重、血糖、血生化、行为学等表型初筛，研究人员发现了一些对特定疾病易感的小鼠品系，并找到一个具有显著代谢异常表型的品系——野生鼠 750。
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野生鼠 750 引入一整条野生鼠染色体，增加了遗传多样性；保留了 C57BL/6J 小鼠背景，遗传背景相对清晰；改造后仍是近交系，相比外交系，不需要做大量基因分型，且具有可重复性的优势；能够较全面地模拟人类代谢异常疾病，且引起代谢紊乱的基因突变来自自然界，致病基因突变集中在 1 号染色体，定位清晰。所以野生鼠 750 可用于科学研究，并且有利于发现新的基因和探索新的疾病机制。
图 4. 野生鼠 750
野生鼠 750 疾病特征更贴合人体病程，应用广阔
野生鼠 750 吃得多（摄食量显著增加）动得少（氧耗和活动度降低），符合人类肥胖/脂肪肝等病程发展，同时伴随糖脂代谢紊乱等异常，疾病表型更「拟人」。基于野生鼠 750 本身具有代谢易感特征，在高脂饮食/西方饮食诱导下能加速 NASH 表型的出现，进一步缩短实验周期，满足科研人员需求。
因此，野生鼠 750 可应用于肥胖、糖尿病及其并发症、脂肪肝、血脂代谢紊乱、心血管疾病方向研究，同时可作为一个临床前药物评价模型，用于减重、降糖、降脂及 NASH 治疗药物的药效评价。
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基于野生鼠的置换品系或将打开药物研发新模式
除了 750 小鼠，集萃药康接下来将会有更多的野生来源置换系小鼠陆续登场，包括来源于不同地区野生鼠的不同染色体的置换系小鼠。在不远的未来，我们可以应用这种引入野生鼠遗传多样的小鼠群体，来模拟更接近临床的实验群体，从而更真实地反应药物的药效或毒性。期待野生鼠在未来发挥更大作用！
内容策划：王丹琦
内容审核：邱天天
题图来源：图虫创意
文中图片均来自集萃药康
参考文献：
[1]. Sona Gregorová, Petr Divina, Radka Storchova, et al. Mouse consomic strains: Exploiting genetic divergence between Mus m. musculus and Mus m. domesticus subspecies. Genome Res. 2008.
[2]. Singer JB, Hill AE, Burrage LC, et al. Genetic dissection of complex traits with chromosome substitution strains of mice. Science. 2004.
[3]. Rogner UC and Avner P. Congenic mice: cutting tools for complex immune disorders. Nat Rev Immunol. 2003.
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