去年《Molecular Cancer》发表了一篇重磅文章，研究团队在荷瘤小鼠模型中发现，具有免疫抑制功能的 Treg 细胞亚群（effector Treg，eTreg）比例异常增高。而转录因子 Blimp1（B lymphocyte induced maturation protein 1）是肿瘤浸润性 Treg 细胞发挥免疫抑制功能的关键调控因子。
该研究的发布再次强调 Treg 发挥的重要免疫抑制功能，并找到了发挥抑制功能的关键调控因子，助力新的免疫疗法开发，为肿瘤治疗效果带来新的曙光。
近年来关于肿瘤微环境的研究越来越多，且方向都离不开「免疫抑制兵团」。 那么除了 Treg 细胞以外， 究竟有还多少种细胞发挥着免疫抑制功能？如何从免疫抑制细胞入手，做肿瘤研究课题设计？
本文就为大家总结了 5 类发挥免疫抑制作用的细胞，为你的肿瘤微环境课题提供新的研究思路。
调节性 T 细胞（Tregs）
是一类具有免疫抑制作用的 CD4+ T 细胞亚群，抑制 CD4+ 和 CD8+ 效应 T 细胞、NK 细胞、NKT 细胞和抗原呈递细胞的功能。
Tregs 分泌免疫抑制性细胞因子、颗粒酶 A 和颗粒酶 B，诱导 T 细胞和树突状细胞凋亡。
调节性 T 细胞介导的抑制机制
肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）
是通过多种机制抑制抗肿瘤免疫反应的活化成纤维细胞。它们促进肿瘤血管生成、纤维化、细胞外基质重塑，从而促进肿瘤发展、侵袭和转移，并抑制 TME 中免疫细胞的功能。
CAFs 分泌 TGF-β、IL- 6、TDO2、IDO 和 VEGF，以及 CXCL12 /SDF-1，使巨噬细胞极化为 M2 免疫抑制样表型。
TME 中的 CAFs 和肿瘤细胞
CAFs 通常可通过 α-平滑肌肌动蛋白、成纤维细胞活化蛋白（FAP）、FSP1、Vimentin、Desmin 和 PDGF R 的表达来鉴定。
这些蛋白不是 CAFs 的特异性标志物，但它们有助于将其与肿瘤微环境中的其他细胞类型区分开来。
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）
与其他组织中的巨噬细胞一样，可在 TME 内极化为 M1 或 M2 表型，其中以 M2 型巨噬细胞居多。
M2 型的 TAMs 可以通过诱导 TIM- 3、PD-1 和 CTLA- 4 的表达来抑制 T 细胞和 NK 细胞功能；它们促进血管生成、细胞外基质重塑和 Treg 的发育；能分泌 TGF-β、VEGF、IL-6 和 IL-10 等细胞因子，并可能表达检查点配体 PD-L1 和 PD-L2。相反，M1 型的 TAMs 可以增强抗肿瘤免疫，产生 IL-12 的能力很强，但产生的 IL-10 有限。
TAMs 在肿瘤发生中的主要作用
TAMs 还通过表达 SIRP-α 使肿瘤生长，SIRP-α与肿瘤干细胞（CSCs）上的 CD47 结合，阻止 CSCs 的清除。
髓源性抑制细胞（MDSC）
由未成熟髓系祖细胞的异质群体组成，不能分化为粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞。MDSC 分泌免疫抑制细胞因子 TGF-β 和 IL- 10，导致 Treg 发育，抑制 NK 细胞和 CD8+ T 细胞功能。它们还可以产生 ARG1 和 iNOS，其通过破坏 TCR 和 IL- 2 受体的信号抑制 T 细胞增殖。
MDSC 的主要标志物为：人 CD11b+ CD14 -CD33 + 和小鼠 CD11b+ Gr1 +。
MDSC 介导的免疫抑制通路
肿瘤干细胞（Cancer stem cells，CSCs）
是具有自我更新能力且能产生异质性肿瘤细胞的细胞。
就像血液、皮肤、结肠和乳房的成熟细胞是由一群组织特异性干细胞不断分化补充一样，现在越来越多的证据表明肿瘤也依赖于干细胞的持续生长。CSCs 募集 TAMs 和 Tregs 到 TME，也促进免疫抑制性 M2 型巨噬细胞极化。CSCs 分泌 IL- 4、IL- 10、IL- 13 和 TGF-β，表达 CD133、EpCAM、CD90 和 CD24。
此外，TME 中腺苷水平升高，强烈抑制 T 细胞、NK 细胞和巨噬细胞等效应细胞的功能和增殖。腺苷通过 A2b 受体促进耐受性巨噬细胞活化，通过 A2a 受体抑制炎性巨噬细胞活化。
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近来肿瘤微环境的研究，为肿瘤的免疫治疗提供了诸多思路，如靶向 TME 中的抑制性细胞；改造 T 细胞，使其过度表达刺激性细胞因子，或调节抑制性细胞因子；靶向免疫检查点，开发相应的抑制剂等。
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内容审核：那雪妍
项目审核：陆雯芸
题图来源：Bio-Techne、图虫创意
参考文献：
[1]. Qizhao Huang，The primordial differentiation of tumor-specific memory CD8+ T cells as bona fide responders to PD-1/PD-L1 blockade in draining lymph nodes. Cell. October 07, 2022.
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