学霸君说：2022 年诺贝尓奖开奖在即～ 届时学霸君将带来最新最全最有趣的一手消息，记得关注学霸君，带你领略诺奖风采！
诺贝尔生理学或医学奖：2022 年 10 月 03 日 17:30 （北京时间）诺贝尔化学奖：2022 年 10 月 05 日17:45 （北京时间）
开奖之前，学霸菌给大家准备了开胃前菜—— 诺奖专题：诺奖大佬不为人知的小历史，让我们一起看看～
2011 年 10 月 3 日，上午 11 时 30 分，诺贝尔奖颁奖委员会拨打了一个远在纽约的号码。由于时差缘故，此刻的大洋彼岸仍处于黎明前的黑夜当中。
静悄悄的清晨，床头急促震动的黑莓手机却始终无人接听。
这部黑莓手机的主人叫拉尔夫·斯坦曼（Ralph M. Steinman），他因「发现树突状细胞及其在获得性免疫中的作用」而获得这一年的诺贝尔生理学或医学奖。可是，他再也听不到这则喜讯了。
因为就在名单公布前的 9 月 30 日，斯坦曼去世了，享年 68 岁。
图片来源：nobelprize.org诺贝尔奖鲜少颁发给已过世的学者，此前只有 1931 年的文学奖得主和 1961 年的和平奖得主是例外。到了 1974 年，诺贝尔基金会的章程更是明文规定：诺贝尔奖不会颁给已经去世的人，历史上有许许多多学者都因不幸辞世而与诺奖失之交臂。
考虑到在宣布 2011 年诺贝尔生理学或医学奖的时候，诺奖委员会并不知道斯坦曼去世的消息，所以老爷子成了 1974 年以后唯一一位过世后被授予的诺贝尔奖得主。
洛克菲勒大学刊登的一篇斯坦曼离世的文章，配发一张照片，照片中的斯坦曼坐在自己的实验室里，笑容灿烂｜图片来源：rockefeller.edu这或许是诺奖史上最悲喜交加的一次了。
从临床医学到生物学
斯坦曼于 1943 年出生在加拿大蒙特利尔的一个德裔犹太移民家庭，是家中的第二个男孩。在他出生后不久，全家就搬去了小城舍布鲁克，他的父亲在那儿开了间小杂货店。小斯坦曼的少年时光，基本都是在帮自家商店的打杂中度过的。
小城杂货店里日复一日的枯燥时光令斯坦曼感到厌倦，高中毕业后他并没有按照父母的意愿去学习神学和接管家里生意，而是返回大城市蒙特利尔去追寻自己的科学梦想。
斯坦曼的母校舍布鲁克高中｜图片来源：Delcampe.net作为一名「小镇青年」，年轻的斯坦曼起初并不清楚自己真正感兴趣的是什么，懵懵懂懂地就走上了医学之路。他先是在麦吉尔大学拿到了理学学士学位，接着进入哈佛医学院进修，并在 25 岁那年拿到了医学博士学位。（这天资这速度......不知道诸位读者羡慕没有）
博士毕业后，斯坦曼又在马萨诸塞州总医院当了 2年内科住院医师，在这期间，他接触到了基础科研并立马被深深吸引住了。意识到这才是自己真正热爱的领域以后，斯坦曼随即做出了一项重大决定——转行去做生物学基础研究。
于是在 1970 年，斯坦曼来到纽约洛克菲勒大学，加入了巨噬细胞生物学之父赞维尔·科恩（Zanvil A. Cohn）的实验室成为一名博士后，正式开启了自己的细胞生物学与免疫学科研生涯。
斯坦曼与导师科恩在1983年的合照｜图片来源：JExpMed纵观斯坦曼的早期经历，虽偶有亮点，但总体并无太多过人之处。如果不出意外的话，或许他会在洛克菲勒大学安安稳稳地待下去，像大多数学者一样，做研究，发论文，带研究生，平平淡淡过完一生。
但 1973 年的一项发现，彻底改变了斯坦曼的一生。
用 25 年去证明自己
49 年前，人们对免疫系统已经有了初步认知。当时的免疫学家意识到，一定有某种细胞在免疫系统里充当了哨兵的角色——它会第一时间从细菌、病毒等外来入侵者那里收集抗原物质，并第一个拉响警报，通知 B 细胞和 T 细胞来对付入侵者。
只不过，那时人们都认为这个哨兵是巨噬细胞。
然而在跟着导师研究巨噬细胞时，斯坦曼发现，单纯的巨噬细胞并不能从人体细胞中分辨出细菌和病毒。当他们在研究脾脏中的抗体时，发现将从小鼠脾脏提取物与病原体混合后，会激发免疫反应。斯坦曼敏锐地意识到，这些提取物里面一定有种未曾发现的细胞，能够激活病原体诱导的免疫反应。
斯坦曼的照片中，出现最多的就是他的显微镜｜图片来源：britannica.com借助可以 10 万倍放大的电子显微镜，斯坦曼观察到了一个有点像光秃秃的树枝的细胞，细胞膜伸出了许多类似于神经细胞的突起。直觉告诉他，这就是负责抗原呈递和激活免疫应答的新型细胞！斯坦曼将这一发现发表在了JEM杂志上，并根据外形将新细胞命名为树突状细胞。
斯坦曼观察到的树突状细胞｜图片来源：论文截图事实证明，他的直觉是正确的，但当时的学术界并不买账。因为在分子生物学时代，仅仅通过观察显微镜就能找到一种新型免疫细胞的说法，实在是过于离谱了……树突状细胞一度被认为只是巨噬细胞的一种，甚至有人认为这只是实验过程中混入了其他细胞造成的细胞污染。
年轻的斯坦曼可不是个轻言放弃的家伙。
为了证明自己的发现，他一头扎进了树突状细胞的研究中，试图用一系列实验去证实这种含量极少的细胞就是免疫系统的前沿哨兵。这其中最直接的办法就是——提纯，有了纯化后的树突状细胞，斯坦曼就能验证自己提出的理论了。
但提纯树突状细胞不光过程异常繁杂，而且投入产出比极低，得到的细胞少得可怜。一生要强的斯坦曼并没有被吓倒，他只是默默地带着一帮学生开始了苦哈哈的提纯之旅。彼时洛克菲勒大学的实验室中，总是少不了一个孤独的人影，坐在长凳上，望着显微镜中的微观世界出神。
斯坦曼生前使用过的显微镜｜图片来源：deseret.com这样枯燥无味的生活，斯坦曼坚持十几年，直到 20 世纪 90 年代，事情终于出现了转机。随着实验条件的进步，人们发现了可以培育树突状细胞的方法，树突状细胞的获取难度直线下降，越来越多的科学家开始接受并研究起这种细胞。
1998 年，斯坦曼因发现树突状细胞而荣获威廉·科利奖。这是学术界第一次对他表示认可，而这一刻，他足足等待了 25 年。
图片来源：cancerresearch.org此后，斯坦曼国际科学大奖拿到手软，1999 年的罗伯特·科赫奖、2003 年的盖尔德纳奖、2006 年的德布勒森分子医学奖、2007 年的拉斯克奖……一切的一切都在预示着，他极有可能加冕诺贝尔奖！
用科学去拯救自己
树突状细胞的发现，点燃了细胞免疫疗法研发的火苗：既然树突状细胞具有抗原递呈作用，如果让它负载肿瘤抗原，将癌变的信息传达给免疫系统，那么，我们是不是可以依靠人体自身的免疫能力去对抗癌症呢？
斯坦曼对此深信不疑，并着手做了许多研究。比如在 20 世纪 90 年代，他曾和几位学者合作开发了一种体外加强树突状细胞的技术——从血液中分离树突状细胞后，在体外将其与抗原相互作用，然后回输到患者体内以更好地产生更强的免疫力。
斯坦曼与几位合作者发表的论文｜图片来源：JCI值得一提的是，这项技术日后被用于研发一种名为 Provenge 的前列腺癌疫苗，该疫苗在 2010 年成为首个被美国 FDA 批准上市的新型治疗性肿瘤疫苗。
然而还没等到斯坦曼大展身手，命运和他开了一个无情的玩笑。
2007 年初，斯坦曼在科罗拉多州参加学术会议时突发胃病，一直不见好转。很快他就被确诊为 IV 期胰腺癌，这是一种生存率极低的恶性肿瘤，几乎等同于被判死刑。面对这样的坏消息，斯坦曼根本顾不上悲伤。因为留给他的时间不多了，医生表示他只剩下 6～8 个月的生存时间......
在得知自己得病后，斯坦曼当即做了一个惊人决定——他要在自己身上开展树突状细胞实验！
令人诧异的是，这一大胆的决定竟然得到了学术界全体同行的支持！为了拯救领域的奠基人，世界各地的研究者展开了一场与死神赛跑的通力合作，他们为斯坦曼提供了许多尚在研发阶段的疗法，并成功游说了 FDA 批准斯坦曼参加试验。
斯坦曼与合作者讨论他的诊疗方案｜图片来源：Nature本着死马当活马医的态度，斯坦曼先后参加了 4 项树突状细胞疗法临床试验，其中很多疗法甚至一开始都不是为胰腺癌研发的，例如用于治疗晚期肾癌的 Argos 疫苗和用于治疗黑色素瘤的 Palucka 疫苗。
天性乐观的斯坦曼起初并不指望能续命多久，他只是希望能为人们继续研究树突状细胞提供第一手的资料。但结果是出乎意料的，这些疗法最终延长了他 4 年半的寿命。
尽管斯坦曼的试验只有他自己一个受试者，在科学上不具统计学意义，但一个胰腺癌 IV 期患者能存活四年半已经是一个莫大的奇迹了！
有准备的心灵
2011 年 6 月，斯坦曼与妻子在意大利度过了他们的 40 周年结婚纪念日。此刻的他已经在畅想 5 个月后的诺贝尔奖了，他曾对女儿说：「为了获得诺贝尔奖我必须坚持挺下来，因为他们不把奖授予逝者，我要挺住！」
然而到了 9 月中旬，斯坦曼患上了肺炎，他虚弱的身体再也经不起什么折腾了。9 月 30 日，一代学术大师因肺炎引起的呼吸衰竭去世，享年 68 岁。直到去世前几天，他还坚持在实验室里工作。
2011 年 10 月 3 日，斯坦曼家人代替他出席了洛克菲勒大学举行的仪式｜图片来源：美联社他最终还是没能亲自前往斯德哥尔摩。
在斯坦曼的办公室，一直展示着 19 世纪著名微生物学家和疫苗学家路易斯·巴斯德（Louis Pasteur）的一句名言：
Le hazard ne favorise que les esprits prepares（机会留给有准备的心灵）
斯坦曼的科研生涯，一直在践行着这句话，就像是一个花苞，厚积薄发才能迎来怒放。
参考资料：1.https://www.scientificamerican.com/article/the-patient-scientist/2.https://www.nature.com/articles/478460a3.https://www.rockefeller.edu/news/1816-nobel-laureate-ralph-steinman-dies-at-68/4.https://www.britannica.com/biography/Ralph-M-Steinman5.《三位诺奖得主的传奇：他们革命性地改变了人类对免疫系统的理解》，知识分子，2021-09-216.《他花了一生去研究癌症疫苗，却换来最遗憾的诺贝尔奖》，SME科技故事，2019-03-137.《细胞免疫疗法让他多活了四年》，南方周末，2015-09-11
