细胞因子及其受体作为肿瘤靶点或治疗策略已被广泛研究，首次用于癌症患者治疗已经超过 40 年[1]。随着对细胞因子家族、抗肿瘤免疫、肿瘤微环境和癌症进化研究的不断深入，尤其是新兴免疫疗法的出现，为利用细胞因子治疗癌症提供了新的策略，比如利用细胞因子增强其他疗法的活性或减轻免疫相关毒性。细胞因子的研究还存在着很多挑战，包括给药方法、多效性、冗余性。2022 年 1 月，Nature 发表综述，揭示了细胞因子在癌症发病机制和治疗中的应用。
细胞因子与肿瘤微环境
细胞因子是肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中信号传递的关键蛋白，具有多效性。在抗肿瘤方面，干扰素和转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β 能够直接抑制肿瘤细胞生长；干扰素（interferon，IFN）-γ、白介素（interleukin，IL）-2、IL-12和IL-15 等能够增强淋巴细胞或骨髓细胞的细胞毒活性，进而抑制细胞生长。在促肿瘤方面，TGF-β、肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor, TNF）、IL-1β、趋化因子（chemokine (C-X-C motif) ligand 12, CXCL12）等能够促进肿瘤细胞存活及增殖；TNF和IL-6 等可以引起细胞因子调节作用紊乱、促进肿瘤炎症；IL-10、IL-4和TGF-β 等可以发生免疫抑制；TNF、IL-6 和各种趋化因子还能促进血管生成。
图 1：细胞因子在肿瘤微环境中的作用[1]
细胞因子在癌症治疗中的应用
通过对细胞因子 40 多年的研究证实其有助于抗肿瘤免疫，已经尝试用于疾病治疗。高剂量重组 IL-2 已分别于 1992 年和 1998 年被美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗转移性肾细胞癌（metastatic renal cell carcinoma，RCC）和黑色素瘤。重组人 IL-7 或改良形式的 IL-7 融合到 IgG Fc 片段能有效诱导炎症性 TME。IL-15 相关的临床试验已经启动 170 多项[1]。
表 1：癌症治疗中主要的细胞因子[1]
随着抗细胞因子治疗，尤其是靶向 TNF、IL-6 和 IL-1 的抗细胞因子治疗在一些炎症和自身免疫性疾病中的广泛应用，临床前研究为其用于癌症治疗提供了依据。特别是在 2000～2010 年，许多研究证明，靶向关键炎性细胞因子的中和抗体或受体拮抗剂具有抗癌活性。此外，炎性细胞因子及其信号通路缺陷的小鼠对癌症发生和转移的易感性降低。
大多数抗细胞因子抗体的临床试验都是在晚期癌症患者中进行的早期、剂量探索安全性研究。这些药物单药治疗的疗效有限或未观察到疗效，但治疗总体耐受良好，安全性问题很少。因此，这些拮抗剂目前正在与其他免疫治疗和癌症治疗联合使用。
表 2：癌症治疗中主要的细胞因子或受体拮抗剂[1]
总之，细胞因子是协调 TME 和控制肿瘤-免疫细胞相互作用的关键元素。尽管细胞因子靶向治疗在走向临床的道路上还有许多障碍需要克服，但是对细胞因子在肿瘤生物学中的深入研究有助于更好的理解其作用机制，为制定新的治疗策略做出贡献。而且新一代的细胞因子治疗癌症已经在临床前和临床研究中取得很大的成功，因此细胞因子在肿瘤免疫治疗中未来可期。
义翘神州细胞因子产品优势
目前，义翘神州已经开发 1,100 多种细胞因子类产品，涵盖 240 个细胞因子靶点，包括白介素、干扰素、肿瘤坏死因子、趋化因子、生长因子、淋巴因子等，包含人源、鼠源、食蟹猴等十几个种属重组蛋白。
1. 高纯度
人源 IL-1β 重组蛋白：10139-HNAE
图 2：SDS-PAGE 和 SEC-HPLC 检测结果：纯度高于 95%
2. 高活性
GMP 级 IL-6 重组蛋白：GMP-10395-HNAE
图 3：Measured in a cell proliferation assay using TF‑1 human erythroleukemic cells. The ED50 for this effect is 0.1-0.8 ng/mL. The specific activity of recombinant human IL-6 is >100，000 IU/μg, which is calibrated against human IL-6 WHO International Standard (NIBSC code: 89/548).
3. 高批间一致性
图 4：Measured in a cytotoxicity assay using L929 mouse fibrosarcoma cells in the presence of the metabolic inhibitor actinomycin D. The ED50 for this effect is typically 3-30 pg/mL.
内容审核：邹礼平
项目审核：周育红
题图来源：图虫创意
参考文献：
[1]. Propper DJ, Balkwill FR. Harnessing cytokines and chemokines for cancer therapy [J]. Nature Reviews Clinical Oncology. 2022, 19(4):237-253.
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