抗体是人体适应性免疫中重要的组成部分，在肿瘤治疗领域也发挥着巨大作用。天然抗体是由抗原结合区域（Fab）和可结晶区域（Fc）组成的，Fab 端（可变区）能够特异识别并结合抗原，Fc 端则通过与细胞表面上的 Fc 受体结合，产生抗体依赖性细胞毒作用（ADCC），抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）来溶解和杀伤靶细胞。
因此，在动物模型中对抗体 Fc 区功能进行评价也就成为治疗性抗体开发中重要的组成部分， 那么，对于治疗抗体的临床前研究，应该如何利用动物模型评价 IgG 类抗体的 Fc 端功能呢？如果直接在野生型小鼠上去验证这些功能是否合适？要想明确这个问题，我们需要先了解一下人体和小鼠体内 Fc 受体的区别。
图 1. 左：天然抗体结构图；右：抗体 Fc 端的作用机制（以肿瘤治疗为例）
1、人源和鼠源 Fc 受体类型存在差异：
首先，小鼠和人类 Fc 受体类型不同。研究表明对于 IgG 抗体来说（人类 IgG 抗体的重链为 Fcγ），人体的 Fc gamma 受体主要有七种；而小鼠体内的 Fc gamma 受体主要有四种，二者在种类上是有明显差异的。
图 2. 人源（上）及鼠源（下）Fc 受体类型[1]
其次人源和鼠源的 Fc 受体会在不同类型细胞上表达。这就导致在不同环境下 Fc 发挥作用时所调控的细胞类型不一致，因此可能体现出不同的药效或毒性。例如，人类的 FCGRⅢ 分 A，B 两种，FCGRⅢA（CD16A）表达在 NK 细胞和巨噬细胞上。而小鼠体内只有一种 FCGRIII 受体，并在多种免疫细胞上有表达。与人体环境相比，抗体在小鼠体内将会发生更复杂的生物学效应，这种差异会影响研发者对真实药效或毒性的判断。
图 3. Fc 受体在人体（上）以及小鼠体内（下）的表达情况[2]
2、传统动物模型的不足：
小鼠模型中，主要通过 mIgG2a/FCGRⅢ 的结合发挥 ADCC 作用，人体内的 ADCC 途径则是依靠 hIgG1 与 FCGRⅢA 的结合。有研究表明，人源 IgG1 与小鼠 FCGRⅢ 的亲和力明显低于鼠源 IgG2a 与 FCGRⅢ 的亲和力。所以从这一点可以评估，在临床前研究中，使用 Fc 受体未进行人源化改造的小鼠来评估治疗性抗体的 ADCC 等效应，实际效果可能被明显地弱化了！
图 4.鼠源抗体（左）或人源抗体（右）与小鼠 Fc 受体的亲和力不同[3]
由此可见，人源 Fc 受体与鼠源 Fc 受体种类数量不同、且人类抗体无法和鼠源 Fc 受体很好的结合发挥生物活性。直接利用传统的小鼠模型来评估人类抗体 Fc 介导的生物学效应并不是十分准确。因此，非常有必要对小鼠的 Fc 受体进行人源化改造。
3、Fc 受体全人源化模型重磅推出：
为真实模拟抗体药物在人体内的药效和毒性，集萃药康重磅推出 Fc 受体全人源化新品系模型鼠 B6-hFcgRs（T051331），Fc 受体全面人源化，能够完美解决传统动物模型 Fc 受体差异问题，理性评价治疗抗体的 ADCC 等效应，为抗体药物研发再助一臂之力！
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图 5. B6-hFcgRs 小鼠模型的构建策略
内容策划：康晋伟
项目审核：邱天天
题图来源：图虫创意
参考文献：
[1]. Gillis C, Gouel-Chéron A, Jönsson F, Bruhns P. Contribution of Human FcγRs to Disease with Evidence from Human Polymorphisms and Transgenic Animal Studies. Review. Frontiers in Immunology. 2014-May-30 2014;5doi:10.3389/fimmu.2014.00254
[2]. Bruhns P. Properties of mouse and human IgG receptors and their contribution to disease models. Blood. 2012;119(24):5640-5649. doi:10.1182/blood-2012-01-380121
[3]. Dekkers G, Bentlage AEH, Stegmann TC, et al. Affinity of human IgG subclasses to mouse Fc gamma receptors. MAbs. 2017;9(5):767-773. doi:10.1080/19420862.2017.1323159
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