生物3D打印“越来越活” 专家呼吁提高监管水平

近日，青岛尤尼科技公司宣布已研制出可同时打印多种细胞及生物支架的生物3D打印机，其细胞成活率为92%。3D打印技术，已逐渐从制造业转向生物领域。

“未来我们努力的方向是打印多细胞活体器官。”尤尼科技公司副总经理陈静在接受《中国科学报》采访时说。

用机器打印活生生的器官，看上去匪夷所思的技术到底有多“神秘”？

从打印“死的”到“活的”

下颌骨、牙齿、耳朵……清华大学生物制造中心副主任林峰的办公室摆放的许多模型都来自真实的患者。“这些模型都是用3D打印机根据病人的CT打印出来的。”林峰说，“其实，细胞打印并不‘神秘’，但要打印出活体器官，还有很多挑战。”

根据打印材料、生物学性能和应用情况，生物3D打印包括四个层次。

“第一个层次是用普通的工程材料，打印出体外的个性化模型，给医生用于诊断、交流或设计手术治疗方案。”林峰拿起一个浅黄色的下颌骨模型指点着说，“这是一位病人的下颌骨。如果医生要在这里打个钉子，就可以根据病人的CT图像在计算机中重建出病人的下颌骨模型并打印出来，医生还可以在模型上规划好打孔的位置、角度和深度，设计出能够辅助手术的导板，再利用三维打印制作出导板，用于手术过程中，从而提高手术的正确性。”

第二个层次是用生物相容性良好、不可降解的材料，打印出可以移植到病人身体里的植入器件，替代受损部位。“比方说根据病人这侧耳朵建立一个耳朵数字模型，用聚氨酯弹性体三维打印出另一侧的耳朵模型，然后植入病人的皮下进行缝合。”

第三个层次用的是可降解材料，为组织再生打印出含有丰富孔隙的支架，接种细胞后，进行体外或体内的培养，以实现缺损组织的再生和修复。

第四个层次与前三个层次不同，是用活生生的细胞进行三维打印，打印出模拟组织三维结构的细胞三维结构或类组织。

“在此基础上，要实现器官打印，还要克服很多困难。”林峰说，“打印有生命的东西，听上去很有‘炫’，但如果将细胞看作一种打印的‘墨水’，就不显得那么神秘了。”

技术怎么用

1998年，西安交通大学教授李涤尘成为国内最早研究生物3D打印技术者之一。

“我们当时最重视的问题就是‘我们的技术怎么用’‘我们的用户在哪里’。”李涤尘说，在一次去第四军医大学探访时，骨骼陈列室里各类骨骼组织上那些“至关重要的小洞”让他突发灵感——用生物3D打印技术做个性化的骨骼金属替代物。

2001年10月，第一例个性化钛合金下颌骨的制作和移植修复工作完成。如今，这样的案例已经增加到100多例。

此外，李涤尘还在探索用可降解的生物陶瓷打印骨组织，移植到患者体内后能够逐渐引导患者长出自己的骨骼。

“这个已经用于羊和狗的动物试验，效果还不错，正在等待审批。”李涤尘说。

清华大学生物制造中心则在尝试将生物3D技术用于再生医学、生物学和抗癌药物研究中。“这是打印出的具有三维结构的癌组织。”该中心助理研究员姚睿指着图片告诉记者，“我们在实验中将三维生长的癌细胞与二维生长的癌细胞作对比。经过8天时间，三维培养的癌细胞长成了细胞球，二维培养的癌细胞都平趴着。接着我们加入抗癌药物紫杉醇。很快，二维培养的癌细胞就都死了，而三维培养的只有部分癌细胞死亡，细胞球存活下来了。”

姚睿解释道，由于三维的情况与人体内癌细胞的生长环境更为相近，因此能更加客观地检测药物的抗癌作用。

难度较大的转向

目前，生物3D打印技术还面临着诸多挑战。最直接的问题是，如何让打印出的细胞结构具备生物功能。

“这是我们最感兴趣，也是最具挑战性的。目前，国内外打印出了类组织，只有组织相似的结构，但不具备组织的功能。”林峰说，“即使是看起来简单的组织，人工再造也面临巨大挑战。比如，皮肤是很薄的一层，但功能很多，除保护功能外，还有感觉、调温、出汗等功能。我们正在考虑往人工皮肤组织里打印一些特殊的细胞，让它长出毛囊、皮腺。”

在李涤尘看来，从第一层次到第四层次，技术重点逐渐从对外型结构的研究转向对细胞自身行为的研究。

“要让打出来的细胞能够存活，并建立起自己的营养系统。”李涤尘补充说，“但这实现起来难度很大，至少得要一二十年时间。”

林峰直言，作为交叉学科，生物3D打印技术也亟须与不同学科进行交叉合作，目前高校的行政管理体制和考核机制无法提供一个开放的学科交叉环境。

此外，审批也让研究者头疼。“药监部门批准的产品都用于批量生产，可是生物3D打印做的是个性化产品，药监部门未曾遇到过的，怎么对产品进行评估、审批都是问题。”李涤尘认为，对于已经成熟的技术，在保证客观安全的同时，产业化步伐要加快，监管水平也要提高。