作者丨贾国华，陈亚红*（*通讯作者）
北京大学第三医院呼吸与危重症医学科
来源丨 NEJM 医学前沿（ID：NEJM-YiXueQianYan）
全球哮喘防治创议（GINA）2018 修订版和中国支气管哮喘防治指南（2016 年版）均强调，哮喘的治疗目标在于：缓解和控制症状，维持正常的活动水平；预防哮喘急性发作，减少肺功能下降；尽可能减少治疗药物的副作用。
经过第 1 级、第 2 级治疗达到完全控制的哮喘称为轻度哮喘，治疗上主要是按需使用短效β2 受体激动剂（SABA）、低剂量吸入激素（ICS）或白三烯受体拮抗剂 [1,2]。
其中，SABA 能迅速解除支气管痉挛，缓解哮喘症状，从而达到缓解和控制症状的目标。ICS、白三烯受体拮抗剂则以预防哮喘急性发作、减少肺功能下降为治疗目标，主要通过抗炎、降低气道反应性、减少气道重塑等作用达到哮喘的临床控制。
目前的研究显示，在症状短期控制之后，患者往往感觉良好，对哮喘又存在认知不足或担心治疗副作用，因此对长期 ICS 维持治疗依从性较差，而停用 ICS 或联合治疗，导致哮喘控制较差。基于治疗现状，寻找可行的治疗替代方案是非常必要的。
2018 年 5 月 17 日发表在《新英格兰医学杂志》的两项国际多中心临床研究为轻度哮喘的治疗提供了新方案。中国也参与其中，负责人是钟南山院士。
第一项临床研究分析了按需吸入布地奈德/福莫特罗治疗轻度哮喘的效果。研究为期 52 周，共纳入 12 岁及以上轻度哮喘患者 3849 例，随机分为三组：按需吸入特布他林组（每日吸入两次安慰剂，并按需吸入特布他林 0.5 mg），按需吸入布地奈德/福莫特罗组（每日吸入两次安慰剂，并按需吸入布地奈德 200 μg/福莫特罗 6 μg），以及布地奈德维持组（每日吸入两次布地奈德 200 μg，按需吸入特布他林 0.5 mg）。
结果分析最终纳入 3836 例，数据显示，按需使用布地奈德/福莫特罗在控制哮喘症状方面优于特布他林，但劣于布地奈德维持治疗；布地奈德/福莫特罗与布地奈德维持治疗相比，哮喘重度急性发作率相似，都低于特布他林治疗；按需使用布地奈德/福莫特罗治疗的激素中位日吸入剂量（57 μg）仅为布地奈德维持治疗（340 μg）的 17%[3]。
另一项研究比较了按需吸入布地奈德/福莫特罗与布地奈德维持治疗轻度哮喘的效果。研究为期 52 周，纳入 12 岁及以上可接受 ICS 治疗的轻度哮喘患者 4215 例，随机分为两组：按需吸入布地奈德/福莫特罗组（每日吸入两次安慰剂，并按需吸入布地奈德 200 μg/福莫特罗 6 μg）以及布地奈德维持组（每日两次吸入布地奈德 200 μg，按需吸入特布他林 0.5 mg）。
其中 4176 名（布地奈德/福莫特罗组 2089 名，布地奈德维持组 2087 名）被纳入分析。结果显示，按需吸入布地奈德/福莫特罗治疗轻度哮喘，哮喘年急性发作率与布地奈德维持治疗相比无差异，但控制症状方面劣于布地奈德维持治疗，所用 ICS 的剂量仅是布地奈德维持治疗的四分之一 [4]。
总体上，哮喘药物的选择既要考虑药物的疗效及安全性，也要考虑患者的经济情况、药物可及性和依从性等。ICS 联合 LABA 在哮喘治疗中的疗效和安全性已经过大规模临床研究验证，GINA 推荐中重度哮喘患者应该规律应用 ICS/LABA，同时增加了按需应用 ICS 联合福莫特罗。
对于轻度哮喘患者，该如何选择治疗药物呢？此次发表的两项多中心临床研究，证明了轻度哮喘患者按需吸入 ICS/长效β2 受体激动剂（LABA），在控制症状和减少哮喘重度急性发作方面优于按需使用 SABA；在预防哮喘重度急性加重方面，ICS/LABA 在更小的 ICS 使用剂量情况下，达到了与 ICS 维持治疗相当的效果 [3,4]。
在日常临床治疗中，我们经常会遇到一些患者由于担心激素的副作用，对应用激素保持警惕，继而降低 ICS 维持治疗的依从性。这两项研究显示按需使用 ICS/LABA 在显著降低 ICS 暴露量的情况下，依旧取得「不俗」的效果，符合「尽可能减少治疗药物副作用」这一哮喘治疗目标。
另外，相对于长期用药，患者往往对按需吸入药物依从性更高，对于这部分患者，按需吸入 ICS/LABA 无形中提高了哮喘的治疗效果。显然，ICS/LABA 适用于对长期维持治疗依从性差、担心激素副作用、适应了按需吸入药物治疗的轻度哮喘人群；而对于拥有良好依从性，对控制症状要求「完美」的人群，则依然推荐 ICS 维持治疗。
综上所述，按需应用 ICS/LABA 治疗轻度哮喘有效且副作用更低，是轻度哮喘可选的治疗方案之一。哮喘治疗是一个长期持续的过程，ICS/LABA 治疗轻度哮喘在更长的时间、对更多临床指标和经济指标的影响如何，让我们拭目以待。
参考文献
[1] Global Initiative for Asthma (GINA). 2018 GINA report, global strategy for asthma management and prevention (http://ginasthma.org/2018-gina-report-global-strategy-for-asthma-management-and-prevention/).
[2] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南 (2016 年版). 中华结核和呼吸杂志 2016;39:675-97.
[3] O』Byrne PM, FitzGerald JM, Bateman ED, et al. Inhaled combined budesonide–formoterol as needed in mild asthma. N Engl J Med 2018;378:1865-76.
[4] Bateman ED, Reddel HK, O』Byrne PM, et al. As-needed budesonide–formoterol versus maintenance budesonide in mild asthma. N Engl J Med 2018;378:1877-87.
编辑｜NEJM 编辑部、姚俊华
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