作者丨葛宁灵 1 薛同春 1 叶胜龙 1，2（1 复旦大学附属中山医院肝内科、2 海军军医大学东方肝胆外科医院）
来源丨临床肝胆病杂志（ID：lcgdbzz1985）
近日，欧洲肝脏研究学会（EASL）发布了 2018 年版肝细胞癌临床实践指南，依据近年来大量最新循证医学证据，对 2012 年与欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）联合发布的肝细胞癌诊疗指南进行全面更新和充实。新版指南内涵丰富，值得我国临床医生学习和借鉴。
流行病学，风险因子和预防
肝细胞癌（HCC）的发病率和死亡率在世界范围内仍然高居不下，并且呈现全球化增长的趋势。
绝大多数 HCC 发病与慢性病毒性乙型或丙型肝炎、酒精性肝病以及黄曲霉毒素暴露等相关。
值得关注的是，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关的代谢综合征、糖尿病和肥胖等成为欧美等发达国家 HCC 发生的重要病因。
在控制病因预防 HCC 方面，世界卫生组织明确推荐对于所有新生儿和高危人群接种乙肝疫苗。
多个临床研究已证实核苷（酸）类似物长期抗病毒治疗显著降低乙肝合并肝硬化患者发生 HCC 的风险，干扰素以及新的直接抗病毒药物（DAA）显著降低丙肝患者发生 HCC 的风险。DAA 有增加 HCC 术后早期复发的风险，其原因尚未明确。
因此，新版指南建议临床对这类患者的密切监测需要权衡抗病毒治疗获益和潜在的复发风险。
新版指南基于多项西方为主的研究推荐咖啡可以降低 HCC 的发病风险，提示从生活方式上进行干预降低 HCC 风险的作用。
监测
对于有 HCC 发病风险人群进行定期监测有利于早诊早治。
指南推荐首要一类监测对象是肝功能 Child-Pugh A 和 B 级以及等待肝移植的 Child-Pugh C 级的肝硬化患者。慢性乙肝感染但尚未进展为肝硬化的患者，其 HCC 发病风险介于一般人群和乙肝肝硬化患者之间，这类患者更适合外科干预，因此需要定期监测。
对于丙肝无法准确界定重度肝纤维化和肝硬化，因此该指南仍推荐对慢性丙肝有肝纤维化的患者进行监测，包括瞬时弹性彩超检查。
对于非病毒引起的无肝硬化的肝病患者，包括酒精性和非酒精性脂肪性肝病，也是潜在的监测对象。
对于慢性乙肝和丙肝患者，即使抗病毒治疗有效也无法完全消除 HCC 的发生风险以及有效治疗后的复发风险。
因此，指南推荐即使已经获得持续病毒学应答（SVR），对于基线因素有增加乙肝 HCC 发生风险以及有丙肝诱导的重度纤维化或硬化的患者进行监测。
超声检查仍为最广泛应用的监测手段。但需注意，超声对于早期 HCC 的检出效率较低，且与操作者水平和仪器质量相关，因此指南推荐对操作者进行特别的培训。根据现有对于 HCC 倍增时间的认识，仍推荐监测时间间隔为 6 个月。
不推荐增强 CT 和增强核磁共振（MRI）作为常规监测手段。鉴于缺乏高水平循证依据，新版指南仍未推荐利用血清学标志物，如甲胎蛋白（AFP）、异常凝血酶原等作为联合监测项目，尤其是对于有活动性肝炎患者。目前对于判定监测效率的随机对照研究很有限，且研究间异质性较大。
诊断
根据患者有无肝硬化背景，新版指南仍推荐选择性采用影像学诊断和病理学诊断为依据的诊断策略，但具体选择和细节方面有所更新。
对于有肝硬化背景的患者，可以采用增强 CT 或 MRI 检查，其诊断 HCC 主要依据不同的血管时相特点，强调动脉后期的明显强化、门脉期或延迟期的消退。
多项研究表明钆塞酸 MRI 比增强 CT 有更高的 HCC 检出敏感性和相似的特异性，尤其对于小于 2 cm 的病灶检出。钆塞酸 MRI 对于常规增强 MRI 或 CT 上缺乏典型表现的 HCC 结节以及高度异型增生结节有更高的敏感性。
因为超声对比剂分布问题以及胆管细胞癌的类似强化，新版指南不推荐对比增强的超声造影作为首选的影像学诊断检查。
门静脉癌栓和血栓之间的鉴别仍然是 HCC 影像诊断的难题，尤其是对于有失代偿肝硬化的 HCC 患者。新版指南未对此提出推荐意见，但指出动脉后期强化以及 MRI 弥散加权相高信号可能有助于门静脉癌栓的诊断。
鉴于无肝硬化背景 HCC 较少呈现肝硬化基础上的典型 HCC 影像强化特点，以及肝腺瘤、富血供转移性肝癌等其它可能诊断，新版指南明确了对不具有肝硬化背景的 HCC 患者必须进行病理活检。
病理组织学评估有助于判定肝硬化基础上结节性病灶的性质，包括 HCC、肝内胆管癌、混合性肝癌；与转移性肝癌的鉴别，特别是神经内分泌癌、转移性鳞癌以及肺癌肝转移。组织学评估也有助于良性和癌前病灶与高分化 HCC 的鉴别。
复查对策
对于肝硬化基础上结节，新版指南推荐以 1 cm 大小划定彩超随访、进一步增强影像检查、以及活检等诊断和监测策略。
1 cm 以内病灶多数并非恶性，活检也困难，且即使增长至 2 cm 也能获得完全根治。
该指南依据强循证依据推荐 1 cm 以上病灶只需一种影像学检查有 HCC 典型表型即可临床诊断。
分期体系和治疗抉择
新版指南在比较了 BCLC 分期和 TNM 分期以及包括中国 CUPI 评分、香港 HKLC 分期、日本 JIS 分期、欧洲的 CLIP 等分期的基础上，仍然强调推荐改良的 BCLC 分期作为 HCC 临床治疗抉择依据。
HCC 与多数实体瘤不同之处在于同时存在肿瘤和肝硬化并发症两种威胁患者生命的情况，而 BCLC 分期兼顾了肿瘤情况、肝功能储备以及患者体质状态等多个因素。
对于极早期 HCC（BCLC-0 期），新版指南强调射频消融可作为一线治疗选择。早期 HCC（BCLC-A 期）包括了单个病灶大于 2 cm 和 3 个病灶小于 3 cm，而体质状态和肝功能储备均良好的患者，新版指南中特别阐述了对于单个病灶直径超过 5 cm 的临床争议，根据其所具有的手术可切除性仍推荐将其归入本期中。
对于中期 HCC（BCLC-B 期）一类较少的多发结节病灶累及肝左右叶、没有血管侵犯或肝外转移、但通常有病灶相关的症状的亚群患者，指南推荐将其归到更晚期的 BCLC-C 期或 D 期。
类似地，对于虽然为 Child-Pugh A-B 但有难治性腹水、自发性细菌性腹膜炎、低钠血症、或复发的肝性脑病，表明预后差，如果不适合移植则指南也建议归类到 BCLC-D 期。
对于进展期 HCC（BCLC-C 期），新版指南在全身治疗中除了标准索拉非尼作为一线治疗外，还增加了仑伐替尼为替代的一线药物以及瑞戈非尼或纳武单抗二线治疗。这也标志着肝癌局部进展期患者的全身治疗进入了一个多元化的时代。
新版指南特别提出了「治疗分期迁移」的概念，因为一部分患者在同一期尚未完成所有潜在治疗选择或治疗无效情况下，需要尝试同一期其它潜在合适的治疗或进入到下一分期进行治疗。如 BCLC-B 期介入治疗失败的患者，建议进入到 BCLC-C 期接受索拉非尼靶向治疗。
但指南所提出的改良 BCLC 分期系统针对每个分期均是单一的治疗选择，且未包括可能有效的放疗。多个临床研究表明联合治疗明显提高中晚期 HCC 的疗效，值得进一步关注和研究。
应答评估
新版指南提出 HCC 局部区域治疗应答的评估应依据改良的 RECIST（mRECIST）标准。
对于全身治疗，mRECIST 和 RECIST1.1 标准均推荐使用。推荐多相对比增强 CT 或 MRI 用于评估手术切除、局部区域治疗或全身治疗的疗效。
应用血清标志物（如甲胎蛋白 AFP）水平的变化评估应答尚待研究。
肝切除
手术是 HCC 治疗的主要手段，新版指南对目前 HCC 患者的手术标准进行了综合回顾，特别关注能明显影响患者结局的创新和选择标准。
肝切除是治疗无肝硬化 HCC 患者的选择，即使巨块肝切除也只有很低的威胁生命的并发症。
需要重视的是 NAFLD 和代谢综合征患者行肝切除的风险更接近于有肝硬化患者。这些患者常合并的血脂异常、高血压、糖尿病、肥胖、慢性心脏和肺功能障碍等，对预后有重要的不良作用。
2012 年 EASL/EORTC 指南提出的肝硬化 HCC 患者肝切除标准（单个肿瘤、肝功能良好、肝静脉-门静脉压力梯度 ≤ 10 mmHg 或血小板计数 ≥ 100,000/ml）仍然是「理想」标准。
目前尚未在肝硬化 HCC 患者中达成肝切除「扩大标准」的共识，在扩大患者选择标准时应综合考虑肝功能评估、门静脉高压及肝切除术程度和手术创伤三组变量。
在一些随机研究中尝试了干扰素、化疗、化疗栓塞、内放射治疗、维甲酸类、索拉非尼等预防复发的策略但均无获益。过继性免疫治疗降低 HCC 复发，增加根治后的无复发生存率和总生存率，免疫检查点抑制剂引起了未来研究的兴趣。
新版指南不建议在肝切除之后进行辅助治疗，并强烈鼓励对此进行前瞻性研究。
肝移植
HCC 是目前唯一被普遍接受的实体癌症器官移植的适应症。
欧洲肝移植名单上约 30%-35% 是肝硬化 HCC 患者，是全球范围内与 NASH/NAFLD 肝衰竭一样增加最快的肝移植适应证。
器官获取和移植网络（OPTN）T2 期即符合常规米兰标准（单个 ≤ 5 厘米，或 ≤ 3 个多结节 ≤ 3 厘米，没有血管侵犯）的 HCC 患者有条件获得肝移植，超标准者只能在成功降期治疗达到米兰标准后才可肝移植。但多个超米兰标准经验证在移植后总体生存与米兰标准相比无显著差异。
大血管肿瘤侵袭（门静脉或肝静脉水平）和肝外肿瘤播散是肝移植的绝对禁忌证。在局部区域治疗或全身治疗后，段/亚段门静脉栓子部分/完全消退目前仍不是肝移植的适应证，但可以考虑进行专门的前瞻性观察。
HCC 肝移植的主要限制因素是供肝短缺，以及在癌症和非癌症适应症之间平衡分配可用器官。为了满足 HCC 患者日益增长的移植需求，引入了「边缘移植物」（也被定义为「扩大标准肝脏」）的概念，包括：
1）活体右肝叶供体移植，尸体肝脏分割；
2）有严重脂肪变性的肝脏；
3）从脑死亡供体（DBD）和循环死亡供体（DCD）恢复的器官。
尽管回顾性的竞争风险回归分析已经证明供肝质量低与肝移植后 HCC 复发率增加相关，肝移植后生存的风险-效益分析仍然有利于在 HCC 患者中使用边缘供体。
新辅助治疗对减少等待肝移植过程中因肿瘤恶化而从名单中脱落的风险有显著益处，尤其当预期等待期超过 6 个月时。新辅助治疗包括「过渡治疗」和「降期治疗」。
对过渡和降期治疗的反应不仅显著地影响了等待肝移植患者的脱落，而且也影响了移植术后肿瘤的复发率。对降期治疗反应良好常常与较好的组织学预后标志物有关（没有微血管侵犯和卫星灶、低肿瘤分级）。
HCC 的活体供肝肝移植（LDLT）在欧洲仍是一种有争议的二线选择。该指南认为目前对 LDLT 受体选择标准的限制较少，可能导致平均预期生存降低，建议进行扩大适应症和移植获益的前瞻性研究。
局部消融和体外放射治疗
肿瘤的化学和热消融技术大多通过经皮途经，有时也推荐腹腔镜下消融。影像引导技术的进步提高了肿瘤消融疗效。
射频消融（RFA）是早期 HCC 的一线治疗，对极早期 HCC（<2 cm）疗效与手术切除相当。所有比较无水乙醇（PEI）和 RFA 的随机对照临床试验（RCT）荟萃分析都提示在 OS、DFS 和复发上 RFA 优于 PEI。经皮乙酸注射未见优于 PEI。包膜下 HCC 影响 RFA 的技术成功率并增加并发症风险。
对于决定选择外科还是消融时必须考虑影响预后的因素，即肝功能、肿瘤大小及两种治疗之间显著不同的权重和进展率。肝切除组肝内复发率较低，而 RFA 组不良反应率和不良事件较低，且住院时间短。
迄今没有设计良好的前瞻性试验证明体外放射治疗是有效选择。尽管初步显示有疗效和安全性，但仍迫切需要进行大型前瞻性研究，特别是随机Ⅲ期试验评估放射治疗的作用。
经动脉治疗
经肝动脉化疗栓塞（TACE）是治疗不可切除 HCC 最常用方案，推荐作为中期 HCC 的一线治疗。目前还没有足够的证据可以推荐某一种 TACE 技术。
TACE 的适应症应考虑肿瘤负荷、基础肝病和体质状态。目前认为最好是无血管浸润或转移的单结节或少结节、Child-Pugh ≤ B7、无症状的患者。体质状态下降（PS>= 2）或严重肝功能失代偿者不能从 TACE 获益甚至有害。
大血管侵犯（门静脉主干和主要分支）是 TACE 禁忌证，门静脉血流阻断（如门静脉栓子、离肝血流）被认为是 TACE 的绝对禁忌症。胆肠吻合或胆道支架的患者有较高的肝脓肿风险，因此应选择其他治疗方法。推荐超选择化疗栓塞，可提高疗效、减少非肿瘤组织的缺血损伤。
目前推荐仅在增强 CT 等发现有残余活性 HCC 时再行 TACE。出现「不可治的进展」时也不应再行 TACE。TACE 联合 RFA 治疗 HCC 比单纯 RFA 治疗的 OS 和 RFS 显著提高，严重并发症无差异，在>3 cm 肿瘤中更获益。
选择性内放射治疗（SIRT）目前最常用技术是用树脂或玻璃微球包被 Y90，根据肿瘤大小和位置在肝叶、肝段或节段中治疗。严重的肺分流和肝外摄取是治疗禁忌症。不鼓励在慢性肝病基础上发生 HCC 的患者中进行全肝治疗。
SIRT 相比索拉非尼在晚期 HCC 中的生存优势仍未得到证实。SIRT 与 TACE 的小样本和回顾性比较表明，SIRT 的毒性较小、更长的 TTP、更好的肿瘤控制，并维持更高的生命质量，但没有更长的生存期。
全身治疗
索拉非尼是第一个晚期 HCC 患者的标准治疗。三种全身药物在晚期 HCC 的 III 期研究中有生存获益。
临床试验显示，仑伐替尼是一线治疗，瑞戈非尼是二线治疗。卡博替尼（cabozantinib）在二和三线治疗中显示优于安慰剂。靶向 PD-1 的免疫检查点抑制剂纳武单抗（nivolumab）Ⅱ期研究报告一线和二线治疗在 OS、ORR 和反应持续时间方面有前景，FDA 有条件地批准作为 HCC 的二线治疗。目前尚无能证实精准医疗功效的生物标志物。
新版指南认为多柔比星或 FOLFOX（奥沙利铂）全身化疗方案没有生存获益，不推荐作为 HCC 全身化疗, 而且不应将其作为任何试验的对照方案。激素化合物他莫西芬对 HCC 既没有抗肿瘤作用，也没有生存优势，因此不推荐。
姑息和最佳支持治疗
终末期 HCC 患者预后不佳，所以终末期患者仅给予症状处理而不给于抗肿瘤治疗缓解症状的治疗对功能状态、情绪状态和生活质量有积极影响。
这些患者应接受姑息性支持治疗，包括对疼痛、营养和心理支持方面的处理。
试验设计与终点
新版指南对临床试验设计和研究终点提出指导建议。
总生存期 OS 是肿瘤学和 HCC 研究中最重要的终点，且不受调查者偏移。新版指南建议 OS 作为中期和晚期患者一线和二线治疗的 III 期研究的主要终点。在晚期患者的研究中，OS 也可以被推荐为Ⅱ期试验的主要终点。在 HCC 的几个随机对照试验中，至肿瘤进展时间（TTP）作为评估的次要终点。但最近在中期和晚期 HCC 的 II 期随机试验中不断出现 TTP 与 OS 不一致的信息，认为将 TTP 作为 HCC 研究的可靠终点需要重新讨论。
无进展生存（PFS）是一个复合终点，包括放射学确认肿瘤进展、治疗毒性或毒性造成的肝功能恶化。如果要使用 PFS，应严格挑选肝功能良好的患者，以尽量减少与肿瘤进展无关死亡因素的影响。
以往的指南推荐至复发时间（TTR）作为评估切除或局部消融后辅助治疗的 II 和 III 期研究的主要终点。但大多数辅助治疗的 III 期研究都包含无复发生存（RFS）并认可这一复合终点，还可以间接获取治疗相关毒性的信息。
肿瘤试验中的肿瘤反应通常是根据实体肿瘤评估标准 (RECIST) 来测量的。EASL 指南对 HCC 评估采用改良 RECIST (mRECIST)。mRECIST 测得的客观反应 (OR) 可以预测接受局部区域治疗患者的生存。
免疫疗法的评估可能需要对 RECIST 的基本结构修改为 iRECIST。在Ⅱ期试验中以 mRECIST 评价作为消融完全消退（CR）和 TACE 客观反应率（ORR）的主要评估终点。
全身治疗推荐根据 mRECIST 和常规 RECIST 评估肿瘤的客观反应，并将其与病理研究和结果预测相联系。
临床试验设计应基于 BCLC 临床 HCC 分期、Child-Pugh 评分和 ECOG 评分来选择患者，以使与肝功能衰竭相关的死亡风险最小化。
临床试验的对照组应选择现行指南推荐的标准治疗方案。分子靶向治疗的随机对照研究应该最好包括生物标志物分析 (组织和/或血清样本)，以便能找到可识别反应的分子标记物和分析药代动力学。
因此，建议 HCC 的临床试验应从所有患者获得组织活检和血液样本。
指南建议未来的发展方向关注以下三个目标：
预防、检测和治疗慢性肝病的公共卫生政策；
应用适当的癌症监测以发现可以接受根治治疗的 HCC；
在临床试验中将分子亚类与治疗反应和结果联系起来。
为了实现这些目标，临床医生需要正确使用、调整修改或部分或完全遵循该指南或其他指南准则，对每个患者实行个体化治疗。
编辑｜田丰、安佳蔷
文章转载授权及合作事宜请联系微信「panda_wqy」
