靶向治疗继发性耐药(1)——我们何去何从?

2017-11-22 18:22 来源:微信公众号 - Byebye_cancer 作者:林根
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作者:林根

公众号:林根大夫

以 EGFR-TKIs   继发性耐药为例(已经成为这一领域的典范),我们目前的认识和治疗现状,一个是基于耐药分子机制,一个是基于肿瘤异质性的角度,如图   1 所示。实际上   ,靶向治疗继发性耐药的上述两个要素并不能截然分开,但目前临床实践的现状却是这两个因素往往是被割裂开来的。  

在治疗耐药过程中,实际上肿瘤异质性是一个永恒主题,最近 5 年来,人们对这一方面的认识突飞猛进,已经积累了不少的基因组学数据。  


现在,大家都在谈  T790M   耐药的治疗,因为   AZD9291   这个神药终于在国内上市了,报道的疗效确实好。在许多场合,绝大多数的讨论议题都是基于   T790M   耐药机制的「有与无」这一个二元论的概念。但实际上,仅仅基于这一个维度,许多事情可能永远无法讨论清楚,因为这里面有个重要的耐药维度「克隆进化」被剔除了。两个维度结合模型见图   2   。  


如果将这一模型进一步细化考量,包括耐药模式、耐药克隆的占比以及克隆间的互相作用等等,见图  3  。这一模型可以很好的解释目前已知的复杂的耐药现象。       举例而言:  

主克隆获得耐药突变,如 L858R 同时合并 T790M;  

亚克隆变异扩增,我们需要明白的是,主克隆并不是永远的主克隆,「十年河东,十年河西」,肿瘤进化何尝不是如此,EGFR 突变治疗后消失的现象临床并不少见;这个时候再针对 EGFR 途径有用吗?  

不同耐药克隆的占比如何?T790M 克隆,占比 90% 与占比 1%,AZD9291 的治疗疗效会一样吗?如果一个耐药克隆占比很低,您或许都不需要过多的关注它。所以出现一个耐药分子机制,我们很希望知道它是不是处于主导位置。  

不同克隆之间的复杂关系,L858R 与 T790M 可能就是互相拮抗,但所有的克隆间的关系都是这样吗?可惜我们现在知之甚少;  

不同耐药分子机制是同一个克隆还是不同克隆?治疗可能区别很大,c-Met 根据文献报道,其实比例并不少,但有的 T790M 合并 Met 扩增,单药 AZD9291 就有效,如果 T790M、C-Met 扩增是同一个克隆,这种治疗会有效吗?  

所以说,单纯再去讨论耐药机制的有与无,可能已经很 low 了。  


理想很丰满,现实很骨感      。      实际上目前这一模型的临床落地很困难,核心的原因是我们现有的检测技术很难准确鉴定肿瘤亚克隆。现有二种方法:一是临床科研中应用多病灶、多点活检,通过肿瘤分支演化模型去判断克隆,显然临床上缺乏可操作性;二是应用克隆分析、动态监测来判断克隆变化。如图  4  。但由于技术上的原因,如二代测序读长的限制、基因拷贝数改变与单核苷酸变异是否同一个克隆、血液检测的克隆占比与克隆的负荷并不是简单的线性关系等等,应用于临床还有相当大的距离,但个人坚信:技术的变革有可能带来治疗模式的革命性变化。  


今日随笔,请听下回分解?  O(  ∩   _   ∩   )O  

编辑: 黄建琴

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