在下08年开始读研究生，其实刚开始读研的时候并不清楚自己的目的是什么，只是大家都在出国保研考研，很少有本科直接工作的，就跟着大家一起也准备起了考研究生。研究生第一学期也是浑浑噩噩的，不清楚大家都在研究什么，组会上也听不懂师兄师姐在讲些什么，我们实验室的主攻方向是“人群适应性进化和人类迁徙”的，听名字就会觉得很晕，更何况一般本科生根本没接触过进化这一学科。就这样，第一学期下来，并没有学到什么实质性的东西，只是了解了达尔文是我们这个专业的老祖宗，实验技术上也只是学会了PCR的简单的操作。
进入第二学期，导师开始要求研一的学生自己想一个课题，然后自己操作。记得在选择课题的时候，导师给了四个选择方向：第一，转基因猴的制备；第二，microRNA的研究；第三，精神分裂症的遗传学分析；第四，群体遗传学。导师建议我选第一个研究方向----转基因猴，说虽然这个课题可能会很困难，也不一定能成功，但是几年下来，会很锻炼你的实验动手能力。虽然我很赞同导师的说法，但是我却对转基因的方向提不起兴趣，虽然现在这个很热门，相反，我对精神分裂症却很感兴趣，可是那时并不懂这个方向怎么研究，完全小白一个。在选择课题以后，便是3-4个月的集中阅读文献期，因为几个月后要先跟老板做一个开题报告，通过了才能继续进行。在这个期间，几乎每天都要阅读很多文献，刚开始很多专业单词不懂，阅读的速度很慢，有时一篇文献要反复读上几遍，慢慢的，阅读的速度越来越快，理解的东西也比刚开始多了很多，但即使这样，很多文献也是囫囵吞枣的阅读。在最开始，我会读文章的所有章节，后来，我开始主要看以下几部分，摘要，前言，方法；至于讨论，我很少去仔细阅读，顶多会大概浏览一下；在我的理解，很少有精华的东西会放到讨论里面，如果是在讨论里提到将来有哪些方面的研究可以去做，要么这个文章的作者已经在开展相关工作了，要么这个文章的作者提了一个很宏大很抽象又特别难做的方向，连他自己都没信心去做。这么说可能有点偏激，但直到现在，我仍是这么阅读文献，而文献里最精华最体现作者idea的东西往往体出现在了前言里面。
就这样，在4个月之后，我进行了开题报告，不出意外的，被导师提出了很多刁钻的问题。我导师是一个很nice的人，所以不会用狗血喷头这个词来形容，但是其实也差不多了。就这样，开始设计的课题不停的被修改，直到最后才形成一个比较满意的开题设计，我又开始踌躇满志的准备做实验了。这时，又一个问题来了，因为我们做的是遗传分析，是样本依赖性的课题，有样本才有实验做有文章发，可是我们实验室目前只有昆明地区的一份样本（大约500个病例和1000个对照），随着目前做这种课题的小组越来越多，如果只有一份样本的结果，很难发到高分影响因子杂志上面，因为你无法劝说别人相信你在这份样本中的结果是真实的，不是随机产生的，不是地区特异性的。为此，我们又开始着手收集来自玉溪地区的第二份样本，这个时候已经在开始做昆明地区样本的实验了。两手抓，两手都要硬。
玉溪地区的样本收集还是很给力的，在最初短短几个月里面，便收集了300份病历样本左右，健康对照样本则是在玉溪血站收集的。这个时候大约在10年的5月末，我正在玉溪收集样本，导师转发来一封邮件，是导师的一个朋友的，他们在欧洲群体中鉴定出了一个新的精神分裂症易感基因，文章刚刚投到molecular psychiatry杂志上面，他们建议我们在中国精神分裂症人群中迅速的将这个基因分析掉，或许也会发现显著的结果。就这样，我又暂停了开题设计时讨论好的那个研究，先集中精力把这个小课题做完。花了不到两个月时间，从设计引物，PCR，测序，分析数据，拿到了结果，确实有一个SNP位点在中国人群中与精神分裂症显著相关，但是与欧洲人群中结果还是有些许差别（易感SNP位点不同），anyway，这种解释不通的，我们全用群体异质性来解释。
第一次写文章还是很痛苦的，虽然之前也读了一些文献，但是到真正自己开始动笔时才发现，所有的话都不会说了，就又得将以前读过的文献翻出来，看看他们是怎么写的。虽然我们只是想写一篇letter to the editor，简述一下我们的结果，但是也耗费了我近半个月的时间，又拿去给导师修改，导师修改回来之后文章基本上面目全非了，大部分地方都修改掉了。第一次写文章时也不会使用endnote整理文献，都是手工录入的，后来慢慢的慢慢的，才学会了使用endnote，但是即使到现在，我也只是在写文章时会去碰这个软件，在平时的文献整理时，我都用最老土的文件夹办法管理文献。待我们将文章写好之后，导师朋友那篇文章刚刚被molecular psychiatry杂志接收，我们想着这是第一次replication，或许有送审的机会，投稿后等了半个月，编辑部拒稿。因为接收letter to the editor格式的杂志并不多，我们无奈之下选择了schizophrenia research进行投稿，一个4分多的杂志。这个杂志的审稿速度并不快，一般都要4-5个月才会返回一审的意见，而且中间往往是要还1-2次审稿人，第一次同意审稿的专家很多不会返回审稿意见。这篇文章历经不到4个月返回了一审意见，7个审稿人的意见，每个审稿人有3-5个问题，意见并不苛刻。在我们将审稿意见回答并按照建议修改完文章后重投了回去，大约过了20天左右，文章接收。这是我的第一篇文章，从第一次投稿到文章接收大约过了5个月时间，那时觉得速度很慢，但是跟后来投该杂志的其它文章相比，速度已经算是很快的了。
贴接上回，在我第一篇文章接收后，我又开始重新忙回刚开始开题设计的那个课题，实验已经做到一半。这个课题是关于一个精神分裂症易感基因的（我们以RELN代替）研究，RELN基因在最开始的犹太人GWAS研究中与精神分裂症显著相关。而通过阅读文献时我们也得知精神分裂症会表现出某些器质上的病变，如大脑体积变小等。因此我们最开始试图寻找RELN基因与大脑体积变化的关系，这是一种数量性状的分析，也是当时带我的师兄的给我提的建议做的课题。而我们并未发现显著的结果，相反，不经意间，我们发现RELN基因在中国人群中也与精神分裂症显著相关，这在之前中国人的研究中是未报道过的，也是我们始料未及的，因此，我们改变了最初课题的方向。我们增加了更多的RELN基因的SNP位点，以图系统的分析RELN基因在中国人群中与精神分裂症的关系，而最终结果也是非常的显著，给我们极大的鼓舞。因此，有的时候，一个新课题的发现可能往往来源于不经意间的实验观察，不要放过任何一个微小的细节，这可能就是你的新发现。
在RELN基因课题结束后，我们便开始着手写文章，虽然曾有一过一次写文章的经验，但是那只是一篇letter，根本没有亲身接触过一个article的框架，也许这才应该算是第一次真正自己写文章。在文章写成后，记得那是2010年下半年，我们很少将文章送到英文编辑公司润色，通常都是学生写完老板修改，就投稿，这个模式在2012年之前还可以行的通。在2012年以后，经常会遇到审稿人提出语言上的问题，我们也开始逐渐将文章送给研究所内部的一个理文编辑修改。关于这篇文章的投稿，闲话少许，最后是在一个8分多的杂志上审稿，两个月时间，主编给了修改的机会（状态是acceptable only if adequite revise and resubmit），两个审稿人问题不算少，有善意的建议也有比较苛刻的意见。我老板和我的一个比较共同的特点就是做事情速度很快，但是这带来的负面效应往往是不够仔细，这次就是吃了这个毛病的大亏。第一个审稿人提到我们应该加一篇参考文献，作者是谁谁谁，发表在genome research上面，但是没有说这篇文章的名字；于是我就在genome research上面找这篇文章，最终也没有找到第一作者是他要求的那个人的文章，到是找到他是第二作者的一篇文章，内容与我的文章也不太相符合。但是我想，这可能是审稿人故意让加的，有可能他是这篇文章的作者。也没多想，便将这篇文章加了进去，我的导师也并未细看我加的这篇文章。也怪我那时经验很少又很多事情喜欢自己倒腾，不喜欢麻烦别人，就这样吃了大亏。文章修回后第一个审稿人不满意我们的修改，说我们加的文章不是他要求的那篇，又借机提了一些其它的问题，文章被拒。在被拒后的几星期后，我们无意间在plos biology上面找到了实际上审稿人要求加的那篇文章，当时的感觉有点委屈，但是更多的是埋怨自己，即使审稿人将杂志名字说错了，我们凭借作者和相关内容应该也可以找的到这篇文章。
在这篇文章被拒之后，我们一度想将这篇文章再放一放，继续补实验投点数差不多的杂志，因为如果以现在的文章去投只能降低影响因子投4-5分的杂志。但是后来想，补实验是一个无止境的事情，如果想通过数据的累加提高文章的质量，可能并不是一个明智的选择；即使一年之后你数据补完了，那时候杂志对文章的要求可能跟一年前又完全不一样。就跟买房一样，时间差一年，可能价格就要差好多。这个道理在我们后来的一个课题中完全印证了，补了2年的数据，最后文章只落到PLOS ONE上面。这其中浪费的金钱和时间，无法度量。因此，我们继续将文章投到一个5分多的杂志上面，说来奇怪，这个杂志在2006年左右建刊，影响因子一年长1分多，到2011年，影响因子已经涨到5分多，这个杂志每年发表12期，每期发表的文章也并不多。并且杂志的文章并不open access，甚至大部分学校都无法下载它的文章。这些原因可能就是这个杂志在后一年影响因子剧降的一个重要原因。这篇文章一审5个月，3个审稿人，两个非常positive，一个说自己很支持这篇文章，但是不停的找问题，A4纸足足写了好几页。虽然有些问题很难回答，但是在我们重投回去之后，主编依然接收了我们的文章。
这个杂志叫world journal of biological psychiatry，审稿速度慢，文章见刊慢，在文章接收后很久，我们才收到它的proof，是先advance published online（2011年），而在前不久（2013年），我们才收到通知说他们准备将这篇文章出版了，并问我们是否愿意订购它的offprint，不理它。说一说最奇葩的吧，这个杂志在2011年7月之前影响因子是5.562，在2011年7月公布新的影响因子之后，这个杂志影响因子剧降到2.0，完全没有想到。当时的感觉就是欲哭无泪，如果能重投一次，宁可选个4分的比较稳定的杂志也不会选择这个破玩意，而且这个杂志到现在还没翻身，仍是在2分多，看来有的时候杂志影响因子涨太快并不一定是好事。哎，这篇文章，造化弄人吧。
在这两篇文章接收后，我已经是快博士一年级的时候了，这个时候自己才慢慢的可以独立思考出还算不错的idea了。所以做科研不必急，脚踏实地一步一步来，我在和一些低年级师弟师妹交流的时候，发现很多人都存在比较急功近利的想法，总想着如何能在短时间内发出cell级别的文章，要知道，这个时候可能你连一篇cell的文章都无法完全读懂。沉下心来，可能在某个时候，你就会忽然发现----你升级了。
大约从2008年开始，GWAS研究开始如雨后春笋般出来，一般样本量还可以的文章都发在了Nature Genetics上面，次一点的也会发在American Journal of Human Genetics上面，不过早些时候的研究都是集中在欧洲人群；在中国人群中的研究应该是从安徽医科大学张学军他们那里起来的，具体时间我未考证过（应该是在2010年左右），但是曾有幸和一个在张学军实验室实习过的学生一起吃了顿饭，发现在他们眼中，张学军校长是个神一样存在的人物。短短的4-5年的时间，GWAS研究似乎做到了尽头，同等质量的文章，当初发在nature genetics上面，现在可能只能发表在human molecular genetics或者journal of medical genetics上面，甚至在PLOS ONE上面也看到过GWAS的文章。从最开始的复杂疾病分析到复杂性状分析到一些罕见的疑难杂症的分析，甚至我还曾经看到过几篇关于月经初潮的GWAS研究。真是，林子大了，研究啥的都有，当然，没有恶意。
在快博一这个时候我已经开始慢慢的脱离导师独立思考一些课题，当时是盯上了ZNF804A这个基因，在2008年欧洲的精神分裂症全基因组关联分析中报道了。但是在之后2年时间里只在molecular psychiatry上面发表过3篇文章，都是简单的对那个SNP位点的重复验证实验。其中一篇molecular psychiatry的文章是国内某大学做的letter to the editor，我开始很感兴趣他们的文章，但是后来仔细阅读他们的letter发现一个问题，他们的汉族对照样本的SNP频率与其它汉族样本的那个SNP位点频率差异很大，在6%-10%左右，要知道，很多病例和对照之间的频率差异都不会达到这么大，这个差异在几百份的样本中足以达到显著水平了。因此我当时怀疑他们的阳性结果可能是由于对照样本中有问题或者是测序过程中有问题。但是因为我们并没有他们的原始数据，并不好做评价。在那个时候（2011年），对样本的population stratification的要求并没有那么高，不像现在，如果想投个上档次点的文章，审稿人都会要求你对你的样本做个群体分层分析，以排除你们发现的阳性结果不是由于群体分层所造成的。简单点来说，如果我们把中国汉族精神分裂症样本和欧洲健康样本做个对比分析，会发现大量非常显著的SNP位点，这些SNP不是病例和对照对比的结果，而很有可能是汉族和欧洲之间的人群差异结果。所以现在很多人非常看重population stratification，对于没有做这个分析的，会产生某些bias，影响真实结果的发现。实际上，对于GWAS研究，都会有这个分析。
当时，我想这个ZNF804A的SNP位点在汉族人群可能并不是精神分裂症易感SNP位点，但是没有足够的证据，因此我在我们拥有的南方汉族样本中对这个SNP位点进行了遗传分析，并证实了我的猜想。但是，即便这个SNP位点不是易感位点，又能如何呢，一个如此简单的阴性结果肯定发不了什么好文章。当时我在思考这个问题，既然这个SNP不是易感SNP，那么ZNF804A在汉族人群中是否是精神分裂症的易感基因呢，虽然群体异质性在遗传分析中经常存在，但是往往是局限在易感SNP位点上面，欧亚人群的易感基因往往是相同的。因此我试图从另一个角度来分析这个问题，ZNF804A在欧洲人群被报道过表达量在病人中上升，那么是否是ZNF804A的调控区域发生了突变导致基因表达变化呢，一个基因的调控区域主要集中在启动子区和3‘UTR区域，我不是很感兴趣3’UTR区域，因此将目光集中在启动子区域，果不其然，我们在ZNF804A启动子区发现了很显著的SNP位点，并利用体外功能实验证实了这个位点的潜在功能。待实验整理后，我们迅速的将文章写好投出去，第一次被molecular psychaitry拒稿，我们迅速的将文章转投到american journal of psychiatry上，那个时候是在2011年年初，中国的精神分裂症样本的GWAS研究还未发表，但是我们知道一定有人在做，所以一定要在他们发表之前将文章接收。在american journal of psychiatry审稿速度很快，从投稿到接收不到3个月的时间。文章在9月份online。
果不其然，不出我们的意外，在2011年10月底中国在nature genetics上面连续报道了两篇关于精神分裂症的GWAS研究，分别是上海交大的贺林和北京大学的张岱研究小组。事后想想，仍觉得比较庆幸，如果在这两篇GWAS出来之后，可能在投稿中就会遇到很大的困难，想要将文章投到10分以上的杂志更是难上加难。不过，这个课题从我们开始动手做到最后拿到结果不出三个月时间，而之前三个月都是在想这个课题。我们最初发现了点端倪，但是不知道该怎么继续深入，就又放下，没过多长时间，总觉得不对劲，这个课题应该可以发出来一篇不错的文章，于是又将课题捡起来重新思考，如此反反复复，总算将课题捏成形。
因是几年的经历，无法马上就写完，慢慢来，未完待续。