最基础科学研究就要发表论文。要投稿发表论文，退稿似乎是在所难免的事情。收到退稿，作者无疑会失望、沮丧。但塞翁失马，安知祸福。认真对待退稿评价，会使论文质量得到提高。去年Science上发表的一项研究表明，经历反复退稿最后的论文引用率更高。我写博客介绍了一下这篇论文，《科学》最新报道：退稿有益。今天收到一个好消息，切身体会到了退稿有益。我介绍一下，与朋友们分享我的快乐，也鼓励一下正在被退稿折磨的朋友们。
已经有很多研究表明，真核生物进化过程中，内含子不断丢失、获得。之前研究主要集中在什么样的分子机制导致内含子从有到无或者从无到有。这些变异一旦出现了，对生物体有益、有害、还是中性的呢？换一种说法也就是，内含子丢失、获得是受自然选择亲睐、被自然选择淘汰、还是自然选择对之不予理睬（中性变异或近中性变异的命运是随机漂变，也就是撞运气）？自然选择层次上的内含子进化研究之前很少。
2011年4月份，Nature Genetics发表了琴叶拟南芥基因组测序的论文。通过该基因组与拟南芥基因组对比，发现拟南芥基因组中的deletions显著多于琴叶拟南芥，而insertions正好相反。进一步参考拟南芥种内deletion和insertion的频率，该研究显示了拟南芥进化过程中淘汰insertion、亲睐deletion的选择压力，揭示了拟南芥基因组迅速变小的原因。
我们整天思考内含子进化的人，自然就会想到，内含子不也是一段几十到几千个碱基的DNA吗，拟南芥基因组变小的选择压力淘汰DNA片段的insertion变异、亲睐deletion变异，如果内含子是中性的或者益处不太大，那么基因组变小的选择压力也就可以驱动内含子丢失变异在种群中的固定，淘汰内含子获得的变异。如果我们的想法正确，应该发现拟南芥内含子丢失多、获得少，而琴叶拟南芥正好相反。
有了这一想法很激动，这是很难得的研究内含子进化选择压力的机会。立即召集实验室的骨干力量开展此工作。研究过程也很顺利，每一结果基本上都符合预期，心情可以说是春风得意。2011年10月的一天，照例浏览Molecular Biology and Evolution最新online论文目录，很惊讶地看到这样一条“Higher Intron Loss Rate in Arabidopsis thaliana Than A. lyrata Is Consistent with Stronger Selection for a Smaller Genome”。天呀，这不就是我们做得差不多了的工作吗？颤颤巍巍地点开该文的全文，不错，就是我们在做的工作，别人抢先一步发表了。虽然心情很差，但还是找到了一个安慰自己的理由。内含子研究的这个课题组也参与了琴叶拟南芥基因组测序那篇Nature Genetics论文。也就是说，在那篇论文发表之前，他们已经想到了我们的想法并开始了内含子的研究。人家抢先发表也是必然的。
研究生还要靠这研究发论文拿学位。一模一样的工作，即使别人不说你抄袭，不太差的期刊是不可能再发表了。怎么办？硬着头皮往前走吧！他们发表了基因组变小的选择压力促进了内含子丢失，但基因组变小的选择压力仍然是个黑盒子，有多种假说，没有一致意见。我们就用观察到现象检验基因组大小进化的那些假说吧。
经过分析，我们发现丢失内含子的基因突变率显著偏高，这一点支持美国科学院院士Lynch多年坚持的突变风险假说。也还行，我们也有一些新东西。2012年3月，我们的论文也投到了Molecular Biology and Evolution。大约一个月后，退稿了。令人失望的是，审稿人的主要反对意见是我们重复前面那篇论文的研究，对我们的新结果视而不见。当然，也还提出了一堆其他意见。
吸取教学，将与那篇文章相似的内容删掉，改为引用那篇文章的结果；一些模糊的、有争议的结果也不要了，集中介绍我们对突变风险假说的检验。但这种修改毕竟不是大改，研究的主要内容还是那些。虽然不想重投Molecular Biology and Evolution，但至少要投一个与之影响差不多的期刊。2012年7月，将论文投给Evolution。这次论文没有送审，负责的编委认为我们研究的结果是一个假象(1)。虽然我们不相信我们的研究结果是假象，但还是添加了很多分析，用更多数据说服审稿人。
既然争议大，我们就投可以争论的期刊吧。2012年8月，论文投给Biology Direct。这个期刊公开审稿，审稿人说你的论文不好，你可以反驳，最后审稿意见和你的回复放在论文正文和参考文献之间发表。不管审稿人评价多差，只要作者自己不心虚撤稿，论文就可以发表。我本来的想法是让读者自己判断对错。不幸的是，Biology Direct的编委会中没有足够数量的编委同意处理我们的稿件（该期刊规定：至少需要三位编委同意审稿或者邀请他人审稿才可以）。没人理睬，不撤稿也得撤稿。
是不是我们的论文太差了、太不靠谱了，是不是应该投一个来者不拒的SCI期刊了事？想来想去，与内含子进化的其他研究相比，我们的研究还是挺新颖的。如果有问题，也是方法上不够精确。如果投很低的期刊，也只能寄希望于审稿人因为期刊差而放水。如果审稿人认真，该有的争议始终无法回避。论文的其他作者也同意我的想法。
2012年9月，论文投给Genome Biology and Evolution。这是被同行普遍看好的新期刊，并且其中还有与我们观点接近的Lynch教授做编委。至少他不会把我们的稿子送到极端反对中性进化、垃圾DNA等观念的人手中，避免带偏见的审稿（2）。这次审稿人又提出了一大堆意见。凭心而论，这些确实是我们知识和见识有限造成的方法上的不足，这些不足可能造成研究结果的假阳性。按这些意见认真修改，再投，还有问题，再次修改、投稿，经过三轮审稿和漫长的等待（其实时间并不算太长，只是我们太焦虑了），终于在2013年3月论文被接受了。
从11年4月份开始做这项工作，到13年3月论文接受，很曲折的经历。虽然煎熬，但我们收获真的很多很多。看看现在发表的版本，最初投给Molecular Biology and Evolution的稿件显得太粗糙了。刚才，收到一封邮件。Faculty of 1000（3）通知我，我们这篇论文被F1000专家推荐，Score为2, 也就是"Very good"论文（4）。两年的辛劳终于得到了认可。感谢我的研究生杨宇飞和朱涛，他们与我一起承受挫折和失败，和我一起成长。
(1)、分子和基因组进化领域，经常用不同物种间核苷酸的替换率代表突变率。这需要选择的DNA位点是中性或者接近中性的。但基因组中哪些位点是中性？很难100%确认（比如同义位点的替换率常用来代表突变率，但同义位点的进化显然还受密码子偏好影响，而密码子偏好很可能是受选择的）。大家能做到是通过一些技术手段选择一些可能性大、同行认可的位点。如果你遇到的不是小同行，不管你怎么做，他就是不信，就是质疑。你真的没办法。
(2)、ENCODE项目号称人类基因组中80%的序列都是有功能的，我写了多篇博客和一篇论文批评他们。我们国内基本上是我批评他们，不够精彩。而在国际上，这事情可就热闹了，休斯顿大学的Dan Graur等人对ENCODE的批评文章，审稿过程充分体验了审稿人的主观偏好的影响。对学术八卦感兴趣的网友可以看看Dan Graur写的博客（http://judgestarling.tumblr.com/,从此网页上搜索"The publication process was not an easy one"，此句子之后就是他们的投稿经历介绍）。争议激烈的领域，一方的论文如果让对方阵营的人审稿，十有八九是死定了。我们关于内含子进化的结论就隐含着内含子多数没什么用的意思，与ENCODE课题组及很多分子、基因组研究人士的看法相反。
(2)、ENCODE项目号称人类基因组中80%的序列都是有功能的，我写了多篇博客和一篇论文批评他们。我们国内基本上是我批评他们，不够精彩。而在国际上，这事情可就热闹了，休斯顿大学的Dan Graur等人对ENCODE的批评文章，审稿过程充分体验了审稿人的主观偏好的影响。对学术八卦感兴趣的网友可以看看Dan Graur写的博客（http://judgestarling.tumblr.com/,从此网页上搜索"The publication process was not an easy one"，此句子之后就是他们的投稿经历介绍）。争议激烈的领域，一方的论文如果让对方阵营的人审稿，十有八九是死定了。我们关于内含子进化的结论就隐含着内含子多数没什么用的意思，与ENCODE课题组及很多分子、基因组研究人士的看法相反。
(3)、鉴于目前生物医学论文越来越多，很多读者看不过来。F1000公司从全世界生物医学研究人员中选出数千名最权威的，由这些人从各自所在的领域中选择优秀论文推荐给大家。许培扬老师曾写博文介绍过F1000数据库。用google一搜，我们国内科研人员的论文也有很多被推荐过。
(4)、http://f1000.com/prime/717991170