本文经授权转自公众号：生物学霸（微信号：ShengWuXueBa）
基于 mRNA 的治疗无疑是目前生命科学研究中的一颗耀眼明星，是诸多投资者和制药巨头眼中的捍卫人类健康的未来战士。
资本追逐 | 开启体内的药厂
2015 年，和 mRNA 药物研发相关的 CureVac、Arcturus、BioNTech 和 Moderna 等公司累计获得的融投资以及合作订单金额超过 40 亿美元。有人把这一年称为「mRNA 药物爆发的一年」。
2016 年，随着不少 mRNA 药物和疫苗的临床试验进一步推进，投资者和医药巨头继续加码。就在 9 月，BioNTech 公司宣布获得罗氏集团旗下 Genentech 的 3.1 亿美元投资，共同研发、生产基于 mRNA 的个体化癌症疫苗。
不进入细胞核，不改变基因组，只有瞬时活性，能通过生理代谢降解，mRNA 治疗因此被称为「开启你体内的药厂」。加上 mRNA 的生产简易、成本低，极大地缩短和降低了新药开发的周期和成本，使得 mRNA 药物具有很大优势。
明星档案 | 突破瓶颈的成长
基于 mRNA 的治疗，简单来讲就是利用化学修饰后的信使 RNA 分子进入细胞质中，利用细胞质内的自有核苷酸进行转录表达，生成机体所需要的蛋白质。
1990 年，Wolff 等人首次证实了直接向小鼠体内注射 mRNA 可以产生蛋白质。然而，外源 mRNA 会激发机体的防御机制，很快会降解掉，无法在细胞内稳定存在。核酸编码药物的研究选择了更加稳定的质粒 DNA 和病毒 DNA。
解决 mRNA 的不稳定性是 mRNA 药物的首要障碍。通过对 mRNA 进行化学修饰，调节与 mRNA 翻译和新陈代谢有关的结构元件，可以「骗过」机体的防御系统并延长外源 mRNA 的活性。目前，经过化学修饰的外源 mRNA 已经能够在细胞内稳定存在，其翻译活性的半衰期也已增加到了以天计算。
mRNA 药物采用的化学修饰策略
化学修饰所解决的 mRNA 稳定性问题，只是 mRNA 药物研制工作的一部分。另一个至关重要的方面是如何使修饰后的 mRNA 进入到机体特定的细胞和组织之中。
抗原编码 mRNA 的药物学原理
我们不妨借着 Nature Reviews Drug Discovery 中的这幅图来了解一下基于 mRNA 治疗的原理。
首先借助含有抗原编码序列的线性质粒 DNA 作为模板转录生成 mRNA。体外转录 mRNA 具有帽结构、5' 和 3' 非编码区（UTRs）、开放阅读框架（ORF）和 Poly(A) 尾等确保 mRNA 转入细胞后保持活性和稳定性的结构。
一部分外源性 mRNA 可以借助细胞自发的内吞机制躲过核酸酶的降解而进入细胞内。至于进入胞内体途径的修饰后 mRNA 是如何释放进入细胞质的，具体机制我们尚不清楚。细胞质内的修饰后 mRNA 借助宿主细胞的蛋白质合成机制进行翻译表达。随后，修饰后 mRNA 在核酸外切酶的催化作用下被降解，失去蛋白表达活性。所翻译表达的蛋白产物经过转录后修饰，在宿主细胞内发挥作用或者进入细胞的自分泌、旁分泌或内分泌途径发挥作用。
作为免疫治疗使用的 mRNA，其蛋白产物会被蛋白酶体降解为抗原表位肽 ，借助主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）分子呈递给免疫效应细胞，诱发免疫应答效应。
经过化学修饰的 mRNA 如何递送到靶点细胞处，是目前阻碍 mRNA 治疗的主要难点。显然，基于细胞自发内吞途径给药，对于 mRNA 药物需要解决的足够量的蛋白表达水平和递送到足够多的细胞中是远远不足的。
近来，一些生物技术公司和科研机构对于 mRNA 药物的靶向递送有了新的进展，基于纳米微粒技术的给药方式在动物模型上取得了很好的结果，也有不少新的临床试验已经开展。
未来战士 | 无限可能的应用
如果，mRNA 成为一种药物，世界会怎么样？
基于 DNA 的治疗技术依赖于细胞分裂时的核膜破裂进入细胞核并在核内转录后才能发挥作用。相比而言，mRNA 药物不需要进入细胞核，一旦从细胞外进入细胞质就立刻被转录。不像质粒 DNA 和病毒载体，mRNA 不需要整合到宿主基因组中，避免了插入基因突变的风险。而且进入细胞的外源性 mRNA 只有瞬时活性，能够通过生理代谢完全降解。
体外转录 mRNA 潜在治疗应用
把基于 mRNA 治疗应用到临床，我们还有很多事情要做。对于如何精确地将体外转录 mRNA 输送到特定类型的细胞处，如何设定正确的治疗剂量水平？我们还不清楚。至于 mRNA 剂量 - 蛋白质 - 预后反应的关系是否会随个体差异而不同，同一个体采用不同注射方式是否会改变这一作用关系，我们也还没有系统全面的比较研究。
值得庆幸的是，mRNA 药物研究正在和疫苗、纳米技术、免疫治疗、基因治疗结合在一起，为我们解决癌症等疑难病提供了新的方法和思路。是否会像 Moderna Therapeutics 公司所宣称的「未来十年内，将有 100 种 mRNA 药物进入临床试验，用于治疗从肿瘤到罕见遗传性疾病」? 我们拭目以待。
参考资料
[1] 周伦. 这四家生物公司一年吸金 40 亿美金，他们在捣鼓啥黑科技？
[2] Nick Paul Taylor.Genentech lays $310M wager on BioNTech’s mRNA cancer vaccine platform.FierceBiotech.
[3] Dolgin E. Business: The billion-dollar biotech [J]. Nature, 2015, 522(7554): 26.
[4] Ugur Sahin, Katalin Karikó and Özlem Türeci.mRNA-based therapeutics — developing a new class of drugs.Nature Reviews Drug Discovery. 2014,19 September, doi:10.1038/nrd4278
[5]Jasdave S. Chahal et al. Dendrimer-RNA nanoparticles generate protective immunity against lethal Ebola, H1N1 influenza, and Toxoplasma gondiichallenges with a single dose. Proc Natl Acad Sci U S A, 2016,July 19. doi: 10.1073/pnas.1600299113