寻找可以长期研究的课题

独立成立课题组后，面临的最大挑战就是生存与发展。虽然可以用这一句话简单概括，但影响因素众多，个人情况也是千差万别。这里姑且放弃个人的起点差别（学校、导师、好文章等等）、启动差别（单位的支持、自己的外联能力），单独谈谈寻找可以长期研究的课题方面的问题。

以我曾经看到的现实情况是，不少人常常处在不停地寻找合适课题的状态，除了能够说自己“从事XX学科研究”之外，既未体现实验室的研究特色，也缺乏长期奋斗的目标。然而，寻找适当的课题与领域并不容易实现，其实这也是一个在博士期间表现不错（有机会从事独立研究的人），通过博士后阶段的锻炼，成功转型为独立研究者/课题组长/实验室PI过程中，必须完成的事情。

对我本人以及我所知道的相当多的PI而言，几乎都是以博士和/或博士后期间课题的延伸作为自己独立研究的起点。然而，这种课题作为一段时间内的研究内容和方向尚可，几年后常常面临主动和被动转型的情况——或是这类课题因自己的思路枯竭而后续乏力，或是因热点转移而不易获得资助，也可能是自己对目前领域厌倦了而大胆地跨到新的研究领域、从事新的课题研究。

我以前的博文中讲过，1999年底建立自己的实验室，开始的课题正是博士阶段课题的延续，并有Tetrahedron Lett.和Bioorg. Med. Chem. Lett.论文的产出。2001-2002年，部分是为了研究转型，部分是个人原因，我再次赴美，以访问学者身份从事酶的应用研究。

2002年下半年回国后，也试图进入这个酶研究领域。先是主持翻译了一本《立体选择性生物催化》的书，这是相对容易的事；后来又想加入973课题申请，作为子课题承担一点工作，虽然没有成功加入，但给国内这个领域的成名科学家也留下了一点印象。此后我也曾下决心自己先做，不过在探索的过程中，发现自己的专业知识、支撑条件、合作伙伴等方面都面临很多具体甚至难以在短期内克服的困难。比如说，需要做酶的定向突变，可是没有经费很难找到人帮忙做，除非你说服从事生物技术的人进入这一领域——自己在国内首先开始这个酶及其突变体的研究，对当时的我来说还是太困难了。再比如说，想进行高通量的酶活测定以筛选突变体，可是缺乏必需的酶标仪（这是我在2008-09年才有的仪器）。进一步考虑到，在一个从事药物研究的所里从事这类课题研究，不仅难以得到支持，也与所里的主要发展方向有抵触，甚至会被认为“不务正业”。于是我还是把注意力重新聚焦在天然产物研究方面，而且已有的成绩让我也更容易在这个领域获得经费支持。

2003-05年前后，我的实验室一度处于青黄不接的状态——对老课题继续做缺乏思路，新的课题还没有确定下来，所以颇为苦恼了一阵。从天然分离BACE抑制剂，尽管在活性测试方面还有不少问题，但断断续续地在做着。对于抗肿瘤紫杉烷的研究，合成几个别人没报道过结构的新化合物，并不是一件很困难的事（紫杉烷结构上取代基很多，不同排列组合产生的化合物数目巨大），但合成它们的目的是什么，似乎也说不清。当然笼统地说要找到比紫杉醇更好的化合物也说得通，但文献报道里有那么多紫杉醇衍生物和类似物，你要合成的化合物优点是什么？或者说你要找到具有什么特点的化合物？这些问题的答案当时还不大清楚。

为了保持自己的斗志，我编写和翻译了几本专业书（2006年出版的1本英文专著和1本译著，都是在那段时间完成的）。通过大量的文献阅读和学术交流，书籍编写应该也起了有益的作用，我对紫杉烷这个老课题开始产生了新的研究思路，就是通过聚焦于紫杉烷类的肿瘤耐药，特别是临床相关的机理，发现新一代紫杉烷类抗癌药。

于是从2006年起到今天，得到了一个候选药物阿齐他赛处于临床前开发阶段，它对于耐紫杉醇的肿瘤效果明显优于紫杉醇，对敏感肿瘤的作用则与紫杉醇相当，有望作为紫杉醇的替代药品（当然现在还言之过早）。另外，也致力于发现对临床相关性高、研究很少的b-III亚型介导的肿瘤耐药机理有效的化合物，并在近期获得了比较有意义的结果。希望最终能找到对敏感肿瘤和几种不同耐药机理肿瘤都有较好效果的化合物，作为新一代抗癌药物推向临床使用。

上述这些工作和那些动辄发表在CNS上的论文在新颖性和受关注程度方面肯定还有差别，但通过这一课题研究有望解决临床抗癌药物紫杉醇的一些问题，而这些思路又是我们自己通过探索提出的，因此在理论和实践上都具有一定的新意和价值。

顺便说句题外话，很多中国企业对于专利保护即将过期的紫杉烷类药物很有兴趣，通过积极跟踪和改进生产工艺，希望推出自己的非专利药（generic drug）仿制品。我当然知道这样做风险相对小而效益高，但这是企业的逐利行为使其更关注跟踪研究。作为身处高校和学术机构的研究人员，当然应该重点关注那些具有改变某个领域潜力（无论这个领域是大是小）、因而风险也更大的创新性研究。

当我把更多的注意力放在微管体系的生物学，以及小分子如何干扰这些过程的问题上时，我就意识到自己已经找到了一个长期和相对稳定的课题和研究方向。这使我得以切入化学生物学研究领域，并且把药物化学和化学生物学技术很好地交叉运用于课题研究，从而为抗肿瘤、抗感染等多种新药的研究奠定基础。